毒理学基础复习资料

第一章绪论

《毒理学基本》第5版，供避免医学类专业用人民卫生出版社主编：王心如（一）概念
毒理学（Toxicology）：研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科(老式定义)。现代毒理学(modernToxicology )：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统（livingsystems）的损害作用、生物学机制(biologicmechanisms)、安全性评价(saftyevaluation)与危险性分析(riskanalysis)的科学。

（二）研究内容

毒理学两个基本功能：检测理化因素产生的有害作用的性质（危害性鉴定功能）

评价在特殊暴露条件下浮现毒性的也许性（危险度评价功能）三大研究领域：描述毒理学(descriptivetoxicology)
机制毒理学(mechanistictoxicology)
管理毒理学(regulatorytoxicology)

第二章毒理学基本概念

毒物(poison)：是指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功 能，引起临时的或永久性的病理变化，甚至危及生命的化学物质。

毒性（toxicity）：指化学物质引起有害作用的固有能力。剂量相似时，对机体损害能力越大的化学物质，毒性越高。相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。中毒(poisoning)：是指生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性变化后浮现的疾病状态。毒效应（toxiceffect）：又称为毒作用，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学变化。

毒效应是化学物质或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定期间，与组织大分子

成分互相作用的成果。当变化暴露条件时，毒效应会相应变化。

毒性是一种能力，中毒是一种状态，毒效应是一种体现。

损害作用（adverseeffect）：指影响机体行为的生物化学变化，功能紊乱或病理损害，或者

减少对外界环境应激的反映能力。

非损害作用（non-adverse effect）：机体发生的生物学变化应在机体适应代偿能力范畴之内，

机体对其她外界不利因素影响的易感性也不应增高。

选择毒性（selectivetoxicity）：一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其她种类生 物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其她组织器官不具毒作用。

选择性毒性产生的因素：
（1）物种和细胞学差别（细菌、青霉素）
（2）不同组织器官对化学物质亲和力的差别（百草枯、肺）
（3）不同生物或组织器官对化学物质生物转化过程的差别（磺胺类药物的发明）（4）不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力的差别（肝、肾再生能力强，脑、神经 再生能力弱）

靶器官(targetorgan)：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。

特点：
? 一种毒物可以有几种靶器官，不同的毒物可以作用于同一种或同几种靶器官。 ? 在同一靶器官产生相似毒效应的化学物质，其作用机制也许不同。

生物学标志（biomarker）:
又称生物学标记或生物学标志物，是针对通过生物学屏障并进人组织或体液的化学物及 其代谢产物，以及它们引起的生物学效应而采用的检测指标。

一般把生物学标志分为暴露标志、效应标志和易感性标志。

量反映（gradedresponse），属于计量资料，有强度和性质的差别，可用某种测量数值表达。质反映（quantalresponse），属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表达，而只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表达。

剂量－效应关系（dose-effectrelationship ），现称剂量-量反映关系（gradeddose-responserelationship）：表达化学物质的剂量与个体中发生的量反映强度之间的关系。剂量-反映关系（dose-responserelationship ），现称剂量-质反映关系（quantaldose-response relationship）表达化学物质的剂量与某一群体中质反映发生率之间的关系。

剂量-量反映关系和剂量-质反映关系统称为剂量-反映关系，是毒理学的重要概念。化学物

质的剂量越大，所致的量反映强度应当越大，或浮现的质反映发生率应当越高。剂量-反映

关系是受试物与机体损伤之间存在因果关系的证据。

实验研究（微观）：用实验为人类提供剂量－效应（反映）关系等资料，结合人群接触水平

对化学物质进行安全性评价。

*体内实验

*体外实验

毒理学研究措施的优缺陷
研究措施	流行病学研究	受控的临床研究	毒理学体内实验	毒理学体外实验
长处	真实的暴露条件在各化学物之间发生互相作用 测定在人群的作用 表达所有的人敏感性	规定的限定暴露条件 在人群中测定反映 对某组人群(如哮喘)的研究是有力的 能测定效应的强度	易于控制暴露条件 能测定多种效应 能评价宿主持征的作用(如：性别、年龄、遗传特性等和其她因素饮食等) 能评价机制	影响因素少，易于控制 可进行某些进一步的研究(如：机制，代谢) 人力物力耗费较少
缺陷	耗资、耗时多 (多为回忆性)，无健康保护 难以拟定暴露，有混杂暴露问题 可检测的危险性增长必需达到2倍以上 测定指标较粗(发病率，死亡率)	耗资多 较低浓度和较短时间的暴露 限于较少量的人群(一般＜50) 限于临时、微小、可逆的效应 一般不适于研究最敏感的人群	动物暴露与人暴露有关的不拟定性 受控的饲养条件与人的实际状况不一致 暴露的浓度和时间的模式明显地不同于人群的暴露	不能全面反映毒作用，不能作为毒性评价和危险性评价的最后根据难以观测慢性毒作用

半数致死剂量（medianlethal dose，LD50）：

化学物质引起一半受试对象浮现死亡所需要的剂量，又称致死中量。LD50是评价化

学物质急性毒性大小最重要的参数，也是对不同化学物质进行急性毒性分级的基本原则。化

学物质的急性毒性越大，其LD50的数值越小。

毒作用带（toxiceffect zone）：是表达化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一，分为急

性毒作用带与慢性毒作用带。

急性毒作用带（acutetoxic effect zone, Zac）：为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表达为：Zac=LD50/Limac
Zac值小，阐明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范畴窄，引起死亡的危险性大；反之，则阐明引起死亡的危险性小。

慢性毒作用带（chronictoxic effect zone,Zch）：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表达为：Zch=Limac /Limch
Zch值大，阐明Limac与Limch之间的剂量范畴大，由极轻微的毒效应到较为明显的中 ；反之，则阐毒体现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大

明发生慢性中毒的危险性小。

第三章外源毒物在体内的生物转运与生物转化

1、生物转运（biotransport）：是指在ADME这四个过程中，外源毒物的吸取、分布和排泄过程，即都是外源毒物穿透生物膜的过程，且其自身的构造与性质不发生变化。

2、ADME过程吸取(Absorption)、分布(Distribution)、代谢(Metabolism)、
排泄(Excretion
3、生物转化（biotransformation）：是指外源毒物的代谢变化过程，即外源化学物形成 新的衍生物的过程，所形成的产物构造与性质均发生了变化，因此又称为代谢转化。4、外源毒物对机体的毒性作用，一般取决于两个因素：毒物的固有毒性和剂量、毒物达 到靶器官的数量以及在靶器官存留的时间。

5、剂量涉及外剂量、内剂量和靶剂量；靶剂量指达到靶组织的可与特定器官或细胞交互作用的外源毒物和（或）其代谢产物的剂量，对于外源毒物所致损害作用的性质和强度起

决定性作用。

6、毒物动力学(toxicokinetics)：是指研究外源毒物的数量在ADME过程中随时间变化的 动态规律。

7、外源化学物通过生物膜的方式：被动转运（简朴扩散、滤过）、特殊转运（积极转运。

易化扩散、膜动转运）（重要出选择题）
被动转运(passivetransport)：外源毒物顺浓度差通过生物膜的过程
简朴扩散（simplediffusion) ：毒物由生物膜浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两

侧浓度达到动态平衡时，扩散即终结
滤过(filtration)：外源化学物通过生物膜上亲水性孔道的过程；依托生物膜两侧的渗入压梯度和流体静压的作用。（eg:肾小球、毛细管）
特殊转运(specialtransport)：外源化学物借助于载体或特殊转运系统而发生的跨膜运动。积极转运(activetransport) ：外源化学物在载体的参与下，逆浓度梯度通过生物膜的转运过程。

易化扩散（facilitateddiffusion）：外源毒物，运用载体顺浓度梯度转运的过程，因此又称为载体扩散；
膜动转运（cytosistransport）：胞饮和吞噬：液体或固体外源毒物被伸出的生物膜包围，然后将被包围的液滴或较大颗粒并入细胞内，达到转运的目的，前者称为胞饮，后者称为吞噬，总称为胞吞作用；

8、胃肠道吸取胃肠道是外源化学物的重要吸取途径之一；外源化合物的吸取可发生于 整个胃肠道，但重要在小肠；吸取方式：重要是通过简朴扩散，还可以通过积极转运 系统、滤过、胞饮或吞噬
9、肝脏的首过消除（firstpasselimination）：是指经胃肠道吸取的外源化学物通过门静脉 一方面达到肝脏，进行生物转化后，再进入体循环，这种现象称为首过消除。

10、 经呼吸道吸取：肺是重要器官；肺泡解剖生理特点；外源毒物经肺吸取迅速，仅次 于静脉注射；不通过肝脏的生物转化，直接进入体循环而分布全身；
11、 气溶胶毒物经肺吸取的影响因素：粒子大小、水溶性
粒子大小

a) b) c) d)

气溶胶的直径﹥5 μm 者多数沉积于鼻咽部；2μm～5μm 沉降于气管、支气管； 0.5～2 μm 的粒子可吸入肺泡； 而﹤0.1 μm 则由于其布朗运动而随呼气而呼出；

水溶性：溶解度大的易在上呼吸道吸取，溶解度低的气溶胶易达到肺泡被吸取

12、 13、

在毒理学中, 故意义的颗粒直径为0.1~10 ?m 蓄积作用（accumulation）：外源化学物以相对较高的浓度富集于某些组织器官的

现象称为蓄积。（CO、铅…）

(1) 物质蓄积（DDT存于脂肪，毒性在神经）
(2)功能蓄积（百草枯存于肺，引起肺水肿）
14、 排泄的重要途径：经肾脏随尿液排出；粪便排出；经呼吸道随同呼出气体排出； 其她途径。

15、 经肾脏随尿液排泄：：
重要排泄机理肾小球滤过
肾小球简朴扩散(脂水分派系数高的物质，肾小管重吸取) 肾小管积极转运
其中简朴扩散和积极转运更为重要
16、 肠肝循环(enterohepaticcirculation)是指部分外源化学物在生物转化过程中形成 结合物，并以结合物的形式排出在胆汁中；肠内存在的肠菌群以及葡萄糖苷酸酶，可将 部分结合物水解，则使外源化学物又重新被吸取的过程。

毒理学意义：排泄速度减慢、延长生物半减期、毒作用持续时间延长
17、 生物转运的毒理学意义1.吸取与毒性：进入体内毒物的量；吸取途径；吸取部 位；2.分布与毒性：器官组织中毒物的量；毒物不均匀分布，浓集点也许就是靶器官； 蓄积作用对急性中毒有保护作用，但又是慢性中毒的一种重要条件。3.排泄与毒性：肾 脏排泄；肠肝循环
18、 代谢解毒：外源化学物通过生物转化后来成为低毒或无毒的代谢物的过程 代谢活化：某些外源化学物通过生物转化后，毒性非但没有削弱，反而明显增强，19、
甚至产生致突变、致癌和致畸作用的现象

第四章 毒性机制(Mechanismsof Toxicity)
1、毒性机制波及多种层次和环节：毒物从接触部位进入血液循环→毒物从血液循环进入 靶部位→增毒与解毒作用→毒物引起的靶分子构造变化或功能紊乱超过修复能力或修复 自身障碍时，即产生毒性效应。

2、增毒（toxication)或代谢活化：外源化学物在体内经生物转化为终毒物的过程称为增毒。3、亲电子剂（electrophiles)：是具有一种缺电子原子的分子；易与含电子的亲核物共享电

子对而发生反映；亲电子剂的形成与多种化学物的增毒作用有关：
4、自由基（freeradicals)：是指在其外层轨道中具有一种或多种不成对电子的分子或分子 片段;自由基通过接受或失去一种电子，或由化合物的共价键发生均裂而形成。 特点：①化学性质十分活泼②反映性极高，半减期极短，作用半径短。

5、解毒（detoxication)：消除终毒物或制止终毒物生成的生物转化过程；在某些状况下， 解毒也许与中毒竞争同一外源化学物。

6、终毒物：是指与生物靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质等）反映或引起机 体生物学微环境变化、导致机体构造和功能紊乱并体现出毒物毒性的物质。

第五章毒性作用的影响因素
化学物因素：
1、化学构造取代基的影响：取代基的影响、异构体和立体构型、同系物的碳原子数和构 造的影响、分子饱和度
2、化合物的联合伙用（jointaction ）：两种或两种以上毒物同步或先后作用于机体时产 生的交互毒性作用。

有五种类型：相加作用、作用、协同作用、加强作用、拮抗作用

第六章外源性化学物质的一般毒性作用

第一节急性毒作用
一、概述
（一）急性毒性的概念
急性毒性（acutetoxicity）:
指机体（实验动物或人）一次接触或24小时内多次接触外源化合物后在短期（最长到14天）内所产生的毒性效应，涉及一般行为、外观变化、大体形态变化以及死亡效应。

（二）急性毒性实验的目的
1、测试和求出毒物的致死剂量以及其她的急性毒性参数，一般以LD50为最重要的参数，并根据LD50值进行急性毒性分级。

2、通过观测动物的中毒体现、毒作用强度和死亡状况，初步评价毒物对机体的毒效应特性、靶器官、剂量－反映（效应）关系和对人体产生损害的危险性。

3、为后续的反复剂量、亚慢性和慢性毒性实验研究以及其她毒理实验提供接触剂量和观测指标选择的根据。

4、为毒理学机制研究提供线索。

二、急性毒性实验措施的要点

（二）急性毒性实验设计原则
（1）经口(胃肠道、灌胃)染毒：
?空腹
?灌胃后2-3h复食
?灌胃的体积不超过体重的1-2％：小鼠为0.1-0.5ml/10g较合适；大鼠一般用0.5-1.0ml/100g；家兔为10ml/2kg体重，狗不超过50ml/10kg。

（2）经呼吸道接触吸入接触分为两种方式
?静式吸入

?动式吸入

挥发性化学物质的浓度：
C=（a×d）/L×1000×1000
C：设计化学物质浓度，mg/m3；
a:依设计应当加入化学物质的体积，ml；
d:受试化学物质的比重，g/ml；
L:染毒柜体积，L。

（3）经皮肤染毒
生理与人类较近似的动物为对象，?研究外源化学物经皮肤吸取应当尽量选择皮肤解剖、

目前多选用家兔和豚鼠。

?但由于研究化学物经皮肤吸取的毒性(求经皮LD50)所需的实验动物较多，使用家兔、豚鼠不够经济，也常用大鼠替代。

经皮肤染毒程序
予以受试物前24h，拟定受试部位
｜

机械或化学脱毛面积10%～15%体表面积
｜
检查去毛部位有无异常现象
｜
单位体重相似容积染毒，接触时间与人实际接触该化学物的时间相仿
（4）注射染毒
对注射药物或需作比较毒性观测的药物进行毒性实验以及某些毒作用机制和毒代谢动力学研究中采用。

第二节局部刺激实验
蓄积作用(accumulation)：外源化学物持续反复地进入机体，且吸取速度或总量超过代谢转化排出的速度或总量，化学物质也许在体内逐渐增长并贮留，这种现象称为化学物质的蓄积作用。

物质蓄积（materialaccumulation）：反复多次接触化学毒，可以用分析措施测出体内物质的原型或其代谢产物。

功能蓄积（functionalaccumulation）或损伤蓄积（ｄａｍａｇｅａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ）：长期接触某些化学毒物后，机体内虽不能测出其原型或代谢产物，却浮现了慢性毒性作用。

第三节 短期、亚慢性和慢性毒性作用
短期反复剂量毒性作用：实验动物或人持续接触外源性化学物14－30天所产生的中毒效应。亚慢性毒性作用：实验动物或人持续较长时间（相称生命周期的1/10）接触外源性化学物所产生的中毒效应。

慢性毒性作用:实验动物或人持续较长时间(接近生命周期)接触外源性化学物所产生的中毒效应。

亚慢性毒性实验的目的
? 剂量-反映（效应）关系
NOAEL和LOAEL，安全限量参照值。

?	理解毒性作用的性质、特点、靶器官，为慢性毒性实验观测指标提供选择根据。

? ?	理解毒性作用的可逆性及毒性机制 拟定不同动物对受试物的毒效应差别，为将研究成果外推到人提供根据。

亚慢性毒性的研究措施
1、实验动物的选择
亚慢性毒性作用研究一般规定选择两种实验动物，一种为啮齿类，另一种为非啮齿类，如大鼠和狗，以便全面理解受试物的毒性特性。

由于亚慢性毒性实验期较长，因此被选择动物的体重(年龄)应较小，如小鼠应为15g左右大鼠100g左右。

○急性毒性实验常用大鼠、小鼠、狗
○亚慢性、慢性毒性实验常用大鼠、狗
○皮肤刺激实验和致敏实验常用兔豚鼠
○眼刺激实验常用兔
○遗传毒理学实验多用小鼠
○致畸实验常用大鼠、小鼠和兔
○致癌实验常用大鼠和小鼠
○迟发性神经毒性实验常用母鸡

2.染毒方式与染毒期限

? ? ?

尽量选择和人类接触途径相似的方式。 与预期进行的慢性毒性作用研究的接触途径相一致。口、呼吸道、皮、静脉（药物）。

染毒方式

? ? ? ?

经口染毒 经口染毒途径：灌胃法、喂饲法、胶囊法 大小鼠建议灌胃，犬胶囊法或灌胃法。 受试物掺入饲料的最大量有严格的规定，30 天实验不得超过10g/100g 饲料，亚慢性

90天实验不得超过8g/100g饲料，慢性实验不得超过5g/100g饲料，否则会影响动物的营养状况，从而影响生长发育

? ? ? ? ? ? ? ?

亚慢性毒性实验每日染毒的时间应保持一致，一般在每日上午进行，给药后喂食经呼吸道染毒 一般每日2-6h。 工业毒物可以缩短至1h，环境污染物可延长至8h。 经皮染毒 每天6h，每周对染毒部位脱毛一次。 经静脉注射染毒 长期操作实行困难，必要时可用腹腔替代。

３．观测指标

系统尸解和病理组织学检查
脏器系数(称脏/体比值)：是指某个脏器的湿重与单位体重的比值，一般以100g体重计。如肝/体比：即(全肝湿重/体重)×100。

此指标的意义是实验动物在不同年龄期，其各脏器与体重之间重量比值有一定规律，若受试化学物使某个脏器受到损害，则此比值就会发生变化，可以增大或缩小。

慢性毒性作用
１．染毒途径和期限
a)染毒途径

? ? ?

染毒途径和人类实际接触相似的途径 实际工作多经口染毒，一般每周5-6 天。 长期呼吸道染毒需动式吸入染毒

b)染毒期限
? 根据实验规定和动物物种。

? 工业毒物6个月或更长，环境毒物、食品规定1-2年。工业毒物的实验一般每日吸 入4～6小时；环境污染物一般规定每日吸入8小时或更长。

? 观测致癌时，最佳接近预期寿命，终身染毒。

２．观测指标

? ?	检查项目
	?	一般性指标
	?	实验室检查
	?	病理学检查（最客观）
	?	其她特异性指标
	以亚慢性毒性实验所提供的毒效应和靶器官为基本，优先其筛选出来的敏感或特异

性指标。

? 为研究毒性的迟发性、可逆性，高剂量组和对照组停止染毒后继续观测1-2月。

３．慢性毒性实验的注意事项
1、注重实验项目管理：项目管理需要选择具有丰富长期毒性实验经验的专业化人才对项目的设计和实行全面管理。参与实验人员必须通过专业培训的人员，特别是对每天灌胃或静脉给药等风险较大的操作，应排除一切浮现操作失误的也许性。

2、合理的实验设计：剂量设计是长期反复毒性实验成败的核心。剂量设立应能得到如下成果：足够高的剂量以能观测到受试物的毒性作用，动物死亡率不能超过10%，如果是阴性成果，剂量设计必须达到技术规范的规定，否则，应当谨慎做出结论。

3、实验动物环境的规定：实验动物的饲养和实验环境原则化十分重要。正规的毒理学实验一般规定在经GLP认证的科研单位进行。

4、检测条件的控制：仪器设备、试剂的选购、安装、保管、维护、校正，到检测措施、样品解决等的原则操作规程（SOP）制定，常常性的室间和室内质控，操作人员的培训等均要

纳入科学的管理之中。

第七章 致突变作用

1、突变(mutation) 是指遗传构造自身的变化及其引起的变异。

2、致突变作用或诱变作用(mutagenesis) 广义概念是外来因素，特别是化学因子引起细胞

核中的遗传物质发生变化的能力，并且此种变化可随同细胞过程而传递。简朴地说，

突变的发生及其过程即为致突变作用。

3、诱发突变的类型
基因突变（genemutation）
a) 碱基置换(base—pairsubstitution)
b) 移码突变(frameshiftmutation)
染色体畸变（chromosomeaberration）
c)
染色单体型畸变(chromatid-typeaberration) d) 染色体型畸变(chromosomeaberration)
染色体数目变化
e) 非整倍体和多倍体(aneuploidyand polyloid)
4、DNA损伤与突变
a)
碱基损伤烷化剂(alkylatingagent)是对DNA和蛋白质均有强烈烷化作用的物质。

烷化作用指烷化剂提供甲基或乙基等烷基与DNA共价结合的过程。

鸟嘌呤的O-6位被烷化常引起碱基错配，由本来的G：C转换为A：T（上图），并常诱发

肿瘤。

鸟嘌呤的N-7位发生烷化后可导致鸟嘌呤从DNA链上脱落，称为脱嘌呤作用，致使在该位点上浮现空缺，形成AP位点；偶尔在复制时，随机配一种碱基，导致转换或颠换；多功能烷化剂，导致染色体或染色单体断裂。

b) DNA链受损
当细胞或机体受到紫外线刺激，会使DNA发生化学变化，其重要产生环1.二聚体的形成：
丁烷嘧啶二聚体和(4-6)光产物。可制止DNA的复制，并引起细胞死亡。

2.DNA加合物（DNAadducts）形成：活性化学物与细胞大分子之间通过共价键形成的稳定复合物，很难用一般的化学或生物学措施使其解离。

3.DNA-蛋白质交联物(DNA-Proteincrosslinks，DPC)形成：它是致突变物对生物大分子物质的一种重要的遗传损害，也是一种稳定的共价结合物。

5、细胞过程的变化与突变
a) 非整倍体和多倍体

6、观测项目的选择：
1．观测的效应终点类型
i.基因突变和染色体畸变的检测可直接反映外源毒物的致突变性，是评价外源毒物致突变性唯一可靠的措施。尚有许多实验所观测到的现象并不反映基因突变、染色体畸变和染色体分离异常，而仅反映致突变过程中发生的其她事件。因此，将实验观测到的现象所反映的多种事件统称为遗传学终点(geneticendpoint)。

遗传学终点分为4类：
①DNA原始损伤(形成加合物，断裂，交联)；②基因突变；
③染色体畸变；④染色体组畸变。

2．成套的观测项目
有关遗传毒理学成套观测项目中哪些实验可入选的原则有：
①选择的遗传毒性实验应涉及4种类型的遗传学终点。

②一般的实验材料有病毒、细菌、真菌、培养的哺乳细胞、植物、昆虫及哺乳动物等。

③体内实验与体外实验配合。

④应涉及生殖细胞和体细胞。

一般，对于一种受试物应当先用原核细胞或体细胞的体外实验按遗传学终点合理配套进行实验，并对有阳性成果的遗传学终点验证其在体内的真实性，再行选用生殖细胞致突变实验进行遗传危害的评价。

7、常用的致突变实验：(一)细菌答复突变实验(Ames实验)
细菌答复突变实验是运用突变体的测试菌株，观测受试物能否纠正或补偿突变体所携带的突变变化，判断其致突变性。常用的菌株有鼠伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)和大肠杆菌(E.Coli)。

(二)微核实验: 微核(Micronucleus，MN)的产生与染色体损伤有关
完全与ⅰ微核是指位于生物细胞的细胞质中于主核，直径不不小于主核1／2O～1／3， 主核分开的圆形或椭圆形的微小核。

ⅱ它可以是整条染色体，也可以是染色体断片，染色性与主核一致，其中部分微核具有DNA复制能力。微核是由于外界损害因素使染色体发生断裂，细胞进入下一次时，染色体不能随有丝进入子细胞，而导致染色体丢失或断裂，从而形成一种或数个小核。

微核实验(Micronucleus test，MNT)是观测受试物能否产生微核的实验。其重要可检出DNA

断裂剂和非整倍体诱变剂。

8、致突变实验的质量控制：设立阴性对照和阳性对照；盲法观测；资料的记录学分析；实 验成果的重现性；

第八章 外源化学物致癌作用
1、化学致癌过程：引起阶段，增进阶段、恶性进展阶段。

引起阶段的重要特性
?：不可逆；
?所引起的“干细胞”在形态学上无法辨认；
?需要通过细胞“固定突变”；
?剂量-反映关系良好，但很难测定的阈值，无可测定的最大反映；

?存在自发启动的引起作用(内源性)；
?对外源性化学物质和其她化学因素敏感；
?引起剂的强度以经一定的促长阶段后发生的癌前病变来定量。

促长阶段的重要特性
?可逆(基因体现、细胞水平)；
?促长剂的有效性仅出目前引起作用之后；
?促长细胞群（promotedcell population)的存在取决于促长剂的持续存在；?内源性促长剂可起“自发”促长作用；
?剂量-反映显示有可测定的阈值，有可测定的最大效应；
?对饮食和激素等因素敏感；
?以能否有效的扩大引起细胞群来拟定促长剂的相对强度。

进展阶段的重要特性
?不可逆；
?核型不稳性性导致细胞基因组构造的形态学变化；
?有可测定的和/或形态学可描述的细胞基因组的变化；
?进展的初期阶段，已变化的细胞对环境因素敏感；
?可见良性和/或恶性肿瘤；
?增进展剂可使已促长的细胞进入该阶段；
?可以发生自发的进展作用。

2、化学致癌作用机制两种学说：
?体细胞突变致癌学说
（一）DNA加合物、蛋白质加合物、DPC：（二）DNA修复与致癌过程：（三）癌基因、原癌基因和抑癌基因：
?非突变致癌学说：（四）基因体现异常与肿瘤的发生

3、（一）DNA 加合物：许多致癌物是亲电剂与生物大分子（如 DNA）结合→形成加合物→

导致DNA损伤部分细胞恶性转化→肿瘤；
DNA加合物在化学致癌作用过程中起到核心作用，是引起肿瘤的直接因素之一。

（二）DNA修复与化学致癌：对的修复：受损的DNA完全答复原有的构造与功能，不发生突变；
错误修复：经修复的DNA部分仍也许在构造和功能上存在缺陷，细胞虽能生存，但浮现突变。

（

三

）

癌

基

因

、

原

癌

基

因

及

抑

癌

基

因

：

（四）基因异常：表观遗传学失调；细胞异常增生；免疫克制；内分泌激素失衡；

过氧化酶体增殖剂激活受体

4、

5、IARC将化学物对人类致癌性资料(流行病学调查和病例报告)和对实验动物致

癌性资料分为四级（）：1级，对人类是致癌物；2级，对人类是很也许或也许致癌物；3级，对人的致癌性尚不能拟定的物质。(497种)；4级，对人类也许是非致癌物。(1种)

第九章

发育毒性与致畸作用

1、畸形(malformation):指出生前因素引起发育生物体的严重的解剖学上形态构造的缺陷（异常）。

2、畸胎(terate):具有畸形的胚胎或胎仔。

3、致畸性(teratogenicity)和致畸作用(teratogeniceffect)：均指在妊娠期（出生前）接触外源性理化因素引起后裔构造畸形的特性或作用。（致畸作用所体现的形态构造异常，在出生后立即可被发现）
4、致畸物或致畸原(teratogen):凡在一定剂量下，能通过母体对胚胎或胎儿正常发育过程导致干扰，使子代出生后具有畸形的化学物。

5、胚胎毒性(embryotoxicity)：一般是指外源性因素导致的孕体着床前后直到器官形成期结束的所有的毒性。体现为：胚胎期染毒而浮现畸胎、生长缓慢、着床数减少和吸取胎，也偶有晚死胎
6、发育毒性(developmentaltoxicity)指出生前经父体和(或)母体接触外源性理化因素引起的在子代达到到体之前浮现的有害作用。具体体现可分为:
生长缓慢:即胚胎与胎仔的发育过程在外源化学物影响下，较正常的发育过程缓慢。

致畸作用:由于外源化学物干扰，活产胎仔胎儿出生时，某种器官体现形态构造异常。

功能不全或异常:即胎仔的生化、生理、代谢、免疫、神经活动及行为的缺陷或异常。胚胎或胎仔致死作用:某些外源化学物在一定剂量范畴内，可在胚胎或胎仔发育期间对胚胎或胎仔具有损害作用，并使其死亡。

7、着床前期发育毒性

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从受精算起，到完毕着床之前（人类为11-12 天，啮齿类动物为前6 天）一般是未分化细胞受化学毒物损伤而致胚泡死亡，即着床前丢失 也有着床前接触毒物导致畸形的例子，如甲基亚硝脲致小鼠神经管畸形和腭裂

8、（一）母体因素对发育毒性的影响
母体毒性(maternaltoxicity)是指外源毒物在一定剂量下，对受孕母体产生的损害作用具体体现：
（二）母体毒性与发育毒性的关系

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母体毒性作用与致畸作用关系 具有发育毒性，但无母体毒性浮现。(如：沙利度胺，最危险) 浮现发育毒性的同步也体现母体毒性。（不具有特定致畸作用机理，但可破坏母体

正常生理稳态。）

?	仅具有母体毒性，但不具有致畸作用。
?	在一定剂量下，既不呈现母体毒性，也未见致畸作用。
9、反映停的代谢活化产物引起胚胎细胞的粘联受体下调，阻碍发育过程中细胞与细胞、细

胞与基质之间的互相作用，干扰了细胞之间的通讯从而导致肢芽构造异常

10、	外源化学物发育毒性的评价
?	成果评估
?活产幼仔平均畸形浮现数:即根据浮现的畸形总数，计算每个活产幼仔浮现的畸形平