病理生理学整理17.肝功能不全

肝功能不全第一节病因及分类

一、肝功能不全的常见病因
（一）生物性因素
（二）药物及肝毒性物质

（三）免疫性因素
（四）营养性因素

（五）遗传性因素二、分类

分为急性和慢性。

第二节肝功能不全时机体的功能、代谢变化一、代谢障碍

（一）糖代谢障碍肝细胞功能障碍导致低血糖
1.肝糖原储藏减少（肝细胞的死亡）.肝细胞葡萄糖6-磷酸酶活性降低，糖原转化为葡萄糖障碍。3,肝细胞灭活胰岛素能力降低，胰岛素含量增加，血糖降低。

（-）脂类代谢障碍1.磷脂及脂蛋白合成缺乏导致肝内脂肪蓄积。

（高密度脂蛋白将全身组织内的胆固醇运往肝脏储存，低密度脂蛋白那么相反）2,胆固醇酯化障碍、转运障碍、转化为胆汁酸障碍，导致胆固醇升高。

（胆固醇在肝内酯化后转运）

（三）蛋白质代谢障碍,白蛋白合成缺乏，表现低蛋白血症。

1.运载蛋白合成障碍。

二、水、电解质代谢紊乱
（一）肝性腹水发生机制：
2.门脉高压
（1）肝细胞、纤维组织增生压迫门静脉，门静脉压增高。

（2）肝动脉-门静脉形成吻合支，动脉血入门静脉，门静脉压增高。门静脉压增高使肠系膜毛细血管压增高，液体漏入腹腔。

3.血浆胶体渗透压降低白蛋白合成缺乏，血浆胶体渗透压降低
【组织液有效滤过压二（毛细血管血压+组织液胶体渗透压）-（血浆胶体渗透压+组织液静水压)】

4.淋巴回流缺乏肝血窦内压增高淋巴生长增多，回流缺乏。

5.钠水潴留肝脏损伤和门脉高压导致血液淤积于脏器，有效循环血量减少，肾血流减少。导致(1)肾小球滤过率降低
(2)醛固酮生成增多，钠水重吸收。

(3)抗利尿激素增高，心房钠尿肽减少，钠水重吸收。

(二)电解质代谢紊乱.低钾血症：肝硬化晚期，醛固酮过多使肾排钾增加，可致低钾血症。1.低钠血症：有效循环血量减少引起ADH分泌增加，同时因肝脏灭活ADH缺乏，肾小管水重吸收

增多，加之体内原有钠水潴留，可造成稀释性低钠血症。

三、胆汁分泌和排泄障碍.肝细胞负责胆红素的摄取、运载、酯化、排泄等。上述环节障碍导致高胆红素血症或黄疸。

1.肝细胞可通过载体摄入、运载和排泄胆汁酸。上述环节被药物影响导致肝内胆汁淤积，体内毒性物质蓄积。

四、凝血功能障碍肝细胞合成大局部凝血因子、重要抗凝物质，灭活清除激活的凝血因子和纤溶酶原激活物。肝功能障碍严重可诱发DIC。

五、生物转化功能障碍.解毒功能障碍：毒性物质蓄积。

1.药物代谢障碍：易发生药物中毒。

2.激素灭活功能减弱：如醛固酮、ADH灭活减少导致钠水潴留；雌激素灭活缺乏导致月经失调、

男性患者女性化、小动脉扩张等。

六、免疫功能障碍库普夫细胞功能严重障碍可导致肠源性内毒素血症。原因如下：1.内毒素入血增加

(1)肠壁水肿等导致内毒素漏入腹腔增多
(2)肠粘膜屏障功能障碍导致内毒素吸收入血。

2.内毒素清除减少

(1)侧支循环建立使内毒素免于肝库普弗细胞的清除
(2)肝内胆汁酸、胆红素淤积使库普弗细胞功能受损。

第三节肝性脑病一、概念与分期

概念：

指在排除其他脑疾病前提下，继发于肝功能障碍的一系列严重的神经精神综合症。分期：.

早期（一期）：性格改变之后（二期）：行为改变
进而（二期）：智能改变随后（三期）：意识障碍 最终（四期）：昏迷状态二、肝性脑病的发病机制

（-）氨中毒学说1、血氨增高的原因
（1）氨清除缺乏氨的清除方式：氨一般在肝脏进入鸟氨酸循环，通过生成尿素清除。鸟氨酸循环有两个特点：反响速度随底物浓度增高而增高；消耗ATP。

肝性脑病导致鸟氨酸循环障碍机制.代谢障碍，ATP缺乏。

1.鸟氨酸循环所需酶系统受损。
2.循环底物缺失。

（2）氮的生成增多血氨主要来自肠道，肠道氨来源：
1.肠道蛋白质消化产生氨基酸，在肠道细菌分泌的氨基酸氧化酶作用下生成氯。2.尿素在肠-肝循环中弥散入肠，在细菌分泌尿素酶作用下生成氨。

肝功能障碍导致氨增多机制：
1,肠消化功能降低，蛋白潴留于肠。

2.肠道细菌活跃，氨基酸氧化酶和尿素酶生成增多。

3,肾功能障碍，尿素排出减少，弥散入肠增多。

4.肾小管腔中M减少,NH；合成减少，NH3弥散入血增多。

（正常情况下，在谷氨酰胺酶作用下，肾小管产生的氨和泌M过程一起，生成NHJ）5.患者昏迷前躁动不安，肌肉腺甘酸分解代谢增强，产氮增多。

（3）氨的吸收肠腔内PH影响氮的吸收。口服乳果糖降低肠腔内PH,减少氮的吸收。

2、氨对脑的毒性作用
（1）氨使脑内神经递质发生改变1）对谷氨酸能神经传递的作用谷氨酸为脑内主要兴奋性神经递质。

肝性脑病前期：

氨明显抑制a-酮戊二酸脱氢酶aKGDH,对丙酮酸脱氢酶PD影响小，a-酮戊二酸蓄积。过多Q-酮戊二酸转化为谷氨酸，患者兴奋。

肝性脑病中期：

氮浓度升高，氮与谷氨酸生成谷氨酰胺，解除氨毒性。

谷氯酰胺起近似抑制性神经递质作用。

肝性脑病晚期：

氮水平极高，抑制a-酮戊二酸脱氢酶aKGDH和丙酮酸脱氢酶PD,三废酸循环障碍，谷氨酸减少，神经传递障碍。

2)抑制性神经元活动增强氮水平增高介导抑制性神经递质活性增强，如丫-氨基丁酸GABA。

3)对其他神经递质的影响乙酰胆碱是中枢兴奋性神经递质。氨抑制PD活性，抑制丙酮酸生成乙酰辅酶A。乙酰辅酶A与胆碱形成乙酰胆碱减少。

综上所述，脑内氨增高，与谷氨酸结合生成谷氮酰胺增多，中枢兴奋性递质谷氨酸减少，同时乙酰胆碱等兴奋性递质减少；而谷氨酰胺、GABA等抑制性递质活动增强，脑内神经递质平衡失调，导致中枢神经系统功能紊乱。

葡萄糖一A6?磷酸葡萄糖——A丙酮酸NAD

NADH

NH3 t

乙酰辅酶Al+胆碱一a乙酰胆碱」

NADH

NAD+

图17?1氨对脑内神经递质及能量代谢的影响
■:中枢兴奋性递质;△:中枢抑制性递质

(2)氨干扰脑细胞能量代谢.抑制PD活性，乙酰辅酶A减少，三覆酸循环停止，ATP合成减少。1.抑制aKGDH,三覆酸循环障碍。

2. a-酮戊二酸生成谷氨酸消耗NADH,ATP生成减少.破坏苹果酸-天冬氨酸穿梭过程，ATP生成障碍3.线粒体内膜的膜通透转换孔开发，跨膜电位下降消失，ATP生成障碍。

(3)氨对神经细胞膜的影响1.干扰钠钾泵酶活性，影响胞内外?、Na.分布。2,较离子与钾离子竞争入胞，导致胞外(增加，导致膜电位异常等。

（二）GABA学说GABA属于抑制性神经递质，原因如下：
当突触前神经元兴奋时，GABA从囊泡中释放，通过突触间隙与突触后膜上的GABA受体结合，细胞膜对C「通透性增高，由于细胞外的CI一浓度比细胞内高，因而，C「由细胞外进入细胞内，产生超极化，从而发挥突触后抑制作用。

GABA也具有突触前抑制作用，当GABA作用于突触前的轴突末梢时，也可使轴突膜对C「通透性增高，但由于轴浆内的C「浓度比轴突外高，因而，C「反而由轴突内流向轴突外，进而产生去极化，使末梢在冲动到来时，释放神经递质的量减少，从而产生突触前抑制作用。

血氨增高可增强GABA能神经活动，机制如下：
1.氮促使GABA受体与其配体（GABA、内源性苯二氮草类物质）结合能力增强。

2,氨使星形胶质细胞对GABA摄取减少，释放增多。

3.脑内氨增高，上调外周性苯二氮草受体PTBR水平，进而使神经类固醇前体和神经类固醇物质水平提高，其可增强GABA受体的活性。

（三）假性神经递质学说脑干网状结构的主要功能是保持清醒状态，去甲肾上腺素和多巴胺为主要神经递质。

蛋白质在消化道内水解成氨基酸，再在酶的作用下分解为苯乙胺和酪胺。

正常情况下，苯乙胺和酪胺在肝脏分解。

肝功能障碍时，苯乙胺和酪胺释放入血，导致入脑增加。

在脑干网状结构神经细胞内，苯乙胺和酪胺生成苯乙醇胺和羟苯乙醇胺。

苯乙醇胺和羟苯乙醇胺与去甲肾上腺素和多巴胺结构类似，效应远远不如，为假性神经递质。

（四）氨基酸失衡学说肝性脑病患者常出现氨基酸失衡现象：芳香族氨基酸AAA增多，支链氨基酸BCAA减少。两者的比值BCAA/AAA可由正常的3-3.5下降到0.67.2。

1.血浆氨基酸失衡的原因1）肝功能障碍时，肝对胰高血糖素和胰岛素失活作用弱，两者浓度均升高，但胰高血糖素升高更多。胰高血糖素分解代谢组织蛋白，氨基酸入血增多。

2）芳香族氨基酸降解能力降低3）肝脏糖异生受阻，芳香族氨基酸转变为糖减少。

4）胰岛素水平增高，肌肉组织摄取和利用支链氨基酸增强。

5）血氮增高增强骨骼肌和脑组织支链氨基酸代谢。

2.芳香族氨基酸与肝性昏迷正常神经递质生成：
苯丙氨酸在苯丙氮酸羟化酶作用下，生成酪氨酸。

酪氨酸在酪氨酸羟化酶作用下，生成多巴。

多巴在多巴脱覆酶作用下，生成多巴胺。

多巴胺在多巴胺B-羟化酶作用下，生成去甲肾上腺素。

1,血中芳香族氨基酸增多，导致苯丙氮酸和酪氨酸入脑增多。高水平苯丙氨酸抑制酪氨酸羟化酶，正常神经递质合成减少。

2.苯丙氨酸和酪氨酸可以生成假性神经递质苯乙醇胺和羟苯乙醇胺，与正常神经递质竞争。 （五）其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用肝功能不全时，血镒升高，导致星形胶质细胞病变，影响谷氨酸的摄取。

肝功能不全时，含硫的蛋氨酸、酪氨酸、色氨酸产生的毒性物质无法清除，产生毒性。

肝功能不全时，短链脂肪酸增多，抑制脑能量代谢和氮的分解。

三、肝性脑病的诱因.氮的负荷增加

1.血脑屏障通透性增加.脑敏感性增高
四、肝性脑病防止的病理生理基础

（一）防止诱因

（二）降低血氨

（三）其他治疗措施

（四）肝移植第四节肝肾综合症

肝肾综合征（HRS）指肝硬化失代偿期或急性重症肝炎时，继发于肝功能衰竭基础上的功能性肾功能衰竭，又称肝性功能性肾衰竭。

一、病因和分型各种类型的肝硬化、重症病毒性肝炎、爆发性肝衰竭、肝癌等均可导致肝肾综合征。

多数肝肾综合征表现为功能性肾衰竭，如果肝病病情得到改善那么肾功能可恢复。

但如果持续时间较长，或由于并发消化道出血引起休克等原因，可因缺血、缺氧等原因引起急性肾小管坏死，产生器质性肾衰竭。

二、发病机制典型特征：外周动脉扩张，肾血管收缩及肾血流减少，肾小球滤过率明显降低。

重症肝病患者由于门脉高压，导致外周血管床扩张，加之腹水等原因引起有效循环血量减少，因而激活交感-肾上腺髓质系统、RAAS等，使肾血管收缩、肾血流减少、肾小球滤过率降低，直接导致HRS的发生开展。