生堡置适处叠盘壶兰Ｑ塑堡！Ｑ旦筮丝鲞筮！Ｑ翅￡蜮旦』鱼！！坚强：堡！盘！兰Ｑ塑，！生：丝：№：！Ｑ・７７７・原发性肝癌基础研究及临床治疗的热点问题樊嘉王征我国肝细胞癌（以下简称肝癌）发病率与死亡率居世界首位，在我国是第２位的癌症杀手，全球第３位癌症死因。近年来，肝癌治疗领域出现了许多重大进展，包括肝癌的分子学分期、新型肿瘤标志物的发现、分子靶向药物的开发应用、对循证医学观念的重视、综合治疗模式的更新等。现将肝癌基础研究及临床治疗领域出现的若干热点问题及进展进行评述。１．高通量技术对肝癌研究的影响：肝癌的发生、发展、转移是一个涉及肿瘤细胞本身、肿瘤细胞与其周围的微环境及宿主免疫状态的相互作用等多种因素的复杂过程，并有许多因素参与调节。传统肿瘤学研究仅局限于某一种或少许细胞或基因／分子，不能同时进行相关大规模研究，对机体存在的异常复杂的网络以及多角度、多层次的癌细胞之间及癌细胞与宿主的相互作用很难从总体上、全方位地把握。基因组学、蛋白质组学、代谢组学以及其他高通量研究技术的兴起与日臻完善，为肝癌发生、发展、转移的研究提供了技术与理论保证，既可对以往建立在现象观察基础上的假说进行进一步验证，又可在大规模、无偏倚观察基础上提出新的理论与设想，从而大大推动研究的精确性与进程，为肝癌新型标志物的筛选、分子学分期、预后的预测提供了可靠的方法，成为目前肝癌研究一个方兴未艾的热点，受到了广泛关注。２．肿瘤微环境：肿瘤不仅仅是一群转化的细胞，而是由序贯作用的环境压力驱动的遗传不均一的细胞群，“癌症是一种微环境和免疫疾病”。微环境中癌细胞与间质间存在不同层面、不同环节的相互作用。这种相互作用贯穿肿瘤生长的始终，发生在肿瘤发生发展过程中的不同环节，是一个动态的过程。肿瘤与间质相互适应、相互作用，甚至相互利ＤＯＩ：１０．３７６０／ｅｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００７－６３１Ｘ．２００９．１０．００１作者单位：２０００３２上海，复旦大学附属中山医院肝外科复旦大学肝癌研究所万方数据．述评．用，表现出“亦敌亦友”的关系、呈现高度的动态平衡…。因此不能孤立地离开肿瘤局部环境来看肿瘤，也不能忽视肿瘤而片面地看微环境。上海复旦大学肝癌研究所研究表明，肝癌微环境中ＣＤ８＋Ｔ细胞、ＤＣ细胞、ＮＫＴ细胞等与肝癌的转移复发密切相关‘２。３１。在肝癌微环境研究中应重视的问题包括：（１）确定在肝癌起始和演进过程不同节点微环境中各细胞的分子标签并比较其异同，寻找控制或促进肿瘤生长的癌细胞、周围细胞和免疫细胞间的动态对话机制。（２）加强新技术、新方法的应用，加大学科间合作与交流，促进癌与间质细胞相互作用的本质特征的研究。（３）积极探索间质细胞作为肝癌预防和治疗干预靶点的研究。（４）探索微环境对肝癌恶性表型、侵袭转移能力等重要生物学特征的影响。（５）重视肝癌干细胞与微环境的关系，重视炎症细胞和免疫细胞在肿瘤启动和演进中的作用。（６）加速新技术和模型系统研究，如肿瘤的三维培养系统、人源化异种培养体系等以加速推动微环境研究。可以预见在不久的将来，肝癌微环境研究必将越来越受重视，这将大大改变对肝癌的认识，有助于更准确地把握肝癌发生发展的规律，对于提高目前常用抗肝癌手段的疗效、最终控制肝癌具有十分重要的战略意义。３．肿瘤干细胞（ｃａｎｃｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌ，ＣＳＣ）：肿瘤可看作是干细胞生长机制失调引起的异常组织器官，具有干细胞特性的肿瘤细胞在多种人类肿瘤的发生和发展中起着重要的作用ＨＪ。目前，白血病、乳腺癌、胰腺癌、脑肿瘤及其他一些实体瘤的肿瘤干细胞相继被发现。Ｃｈｉｂａ等＂ｏ证实了在肝癌细胞系中侧群细胞具有ＣＳＣ样特性。另有研究表明，ＣＤＢ３可以用来作为肝癌干细胞的特异性标志¨Ｊ。目前大量证据表明干细胞的特性与肿瘤的生物学特性密切相关。对ＣＳＣ在一些肿瘤组织中的存在，以及在肿瘤发生发展、转移复发及预后中的重要・７７８・作用已基本形成共识，但对于ＣＳＣ的起源还有争议，有待进一步深入研究。今后肝癌干细胞研究工作中的重点应包括：肝癌干细胞表面特异性标志物的确定，正常干细胞恶性转化的分子机制及肝癌干细胞分子机制，肝癌干细胞耐药／抗药机制，特异针对肝癌干细胞的靶向治疗等。肝癌干细胞研究的不断深入必将对肝癌的预防、早期诊断及治疗等产生重要影响。４．分子靶向治疗：近年来，随着对肝癌发生发展分子机制认识的不断深入，分子靶向治疗已成为肝癌治疗的一个新手段。目前分子靶向治疗主要集中在肿瘤血管生成、细胞黏附、基质降解、肿瘤细胞增殖四个方面。对肿瘤信号传导途径的干涉，则是分子靶向治疗的另一个思路。新型多分子靶向药物——索拉非尼作为首个可以延长肝癌患者生存时间的分子靶向治疗药物，已经通过ＦＤＡ和ＳＦＤＡ的批准，成为晚期肝癌治疗的新标准［７】，开辟了分子靶向药物治疗肝癌的新局面。同时需继续探索索拉非尼在根治性治疗（包括切除术、肝移植术或者局部消融术等）后预防转移复发的辅助治疗作用，５．肝癌的抗血管生成：血管生成在肝癌的发生、发展及转移过程中起着重要的作用，从而使之成耐药性是制约抗血管生成药物疗效持续性的关０｜。６．肝癌手术切除方式的选择：肝切除手术方式万方数据验包括：（１）局限于Ⅱ／Ⅲ／Ⅱ＋Ⅲ段的肿瘤，行肝左外叶切除术；（２）位于肝左内叶、左外叶交界处、位置较深或＞５ｃｍ的肿瘤行左半肝切除术；（３）局限于１Ｖａ或ＩＶｂ段且≤３ｃｍ的肿瘤，行ＩＶａ或１Ｖｂ段切除术；（４）位于ＩＶａ或ＩＶｂ段或ＩＶａ＋ＩＶｂ段且＞３ｃｍ的肿瘤，需行Ⅳ段切除术；（５）局限于Ｖ／Ⅵ／Ⅶ／Ⅷ各段且≤３ｃｍ的肿瘤，行所在肝段切除术；（６）位于肝右叶相邻肝段的肿瘤，需行相邻肝段联合切除术；（７）肿瘤＞５ｃｍ且累及肝右叶各段，行右半肝切除术；（８）位于肝右叶表浅且≤３ｃｍ的肿瘤，行局部切除术；（９）局限于尾叶的肿瘤行全尾叶切除术，若尾叶肿瘤同时侵犯左叶／右叶，可行联合切除；（１０）位于肝左外叶／右叶前缘且≤３ｃｎｌ的肿瘤，部分患者可行腹腔镜切除术；（１１）术中探查肝硬化中．重度、肿瘤位置较深且＜３ｃｍ、预计切除风险较大而行肝功能无法耐受全部切除者，行切除联合射频治７．术后肿瘤转移复发的防治：现在，外科手术治疗考虑的主要问题不是能不能切除，而是能否耐受切除以及患者从手术切除中能否获益最大，即生ｃｍ、多发结节、血管侵犯）的患者４。。虽Ｂ超引导下术中射频治疗；（１２）２—３枚肿瘤，估计或联合化疗栓塞治疗不能手术的肝癌患者，以及联合其他分子靶向药物治疗晚期肝癌患者的意义。未来的研究无疑将致力于开发更多新的高效、低毒的疗¨１Ｊ。术中Ｂ超有助于检测肿瘤大小、范围、有无癌栓、子灶等，利于指导手术切除。存时间最长。目前肝癌切除术后总体的５年复发率仍高达７０％，复发原因包括肝内转移（真实的复发）或者肝内新发肿瘤的出现。肿瘤大小、肿瘤数目和血管浸润是已知的影响肝癌切除术后复发及生存的最主要预测指标。如何进一步降低术后肿瘤的转移复发率是进一步提高肝癌手术切除疗效的关键。我们的研究表明，术后预防性化疗栓塞仅对有残癌风险（肿瘤直径＞５有效¨２。。干扰素仅能延迟术后肿瘤的复发，特别是对于肿瘤组织Ｐ４８阳性的患者¨３Ｉ。其他研究中心亦报道，过继性免疫疗法（白介素２和ＣＤ３抗体活抗肝癌分子靶向药物，多靶点、多药物的联合是发展方向。为潜在的治疗靶标。目前肝癌抗血管生成治疗主要通过阻断血管生成因子、直接抑制内皮细胞扩增、预防细胞外基质和血管基底膜降解起作用。抗血管生成剂不仅本身可供癌症治疗之用，而且还可能是化疗的增敏剂哺Ｊ。键因素，如能弄清其机制及找到对策，将使抗血管生成药物获得更大更持久的临床疗效。间断用药、交叉用药及优化联合用药方案等方法可能有助于减少耐药现象，但具体效果还需进一步研究。同时，缺乏有效的疗效判断指标使其在临床应用中很难把握最佳剂量归Ｊ。另外，抗血管生成致局部缺氧可能使肿瘤侵袭、转移能力增强亦值得警惕Ｈ化的淋巴细胞）可降低切除术后的首次复发率（３年复发率：治疗组为３３％，而对照组为４８％）【ｌ然术后辅助治疗的相关随机对照研究，至今尚未得到最终证实能明确有效降低术后肿瘤转移复发的干预措施，但目前仍可采用或值得尝试的治疗措施包括：未能发现的肝内转移灶有可能通过化疗或碘油栓塞、体内放疗、化疗或过继性免疫疗法、或者分子靶向治疗（索拉非尼）等予以清除，另外可以通过使用一些药物来预防或延迟肿瘤的复发，例如干扰素Ｏｔ等。对术后复发的病例亦可依据肿瘤及肝功能状况采用再次手术切除、挽救性肝移植、放射治疗、包括解剖性切除及非解剖性切除，两者各有利弊，适用范围不同，但都必须保证余肝和切缘无残癌。上海复旦大学肝癌研究所经４０年摸索，形成的初步经射频治疗等措施，以延长患者的生存时间。８．肝移植治疗肝癌：目前肝移植治疗肝癌的最佳适应证仍为Ｍｉｌａｎ标准，也有一些扩大标准如我们提出的“上海复旦标准”【ｌ纠等。术前对预后的准确预测将有助于病例的选择。肿瘤的分子指标、尤其是血浆／血清肿瘤标志物结合肿瘤的病理学特征将有助于预测准确性的提高。由于肝源的缺乏，等待时间的延长导致候选患者的退出率达２０％。大多数研究中心都会在等待供肝期间给予辅助治疗以延缓肿瘤进展。对等待肝移植患者术前进行新辅助治疗研究表明，射频消融可获得最高的完全坏死率（１２％一５５％），而化疗栓塞仅为２２％～２９％，不过这些治疗对于等待移植过程中的退出率、复发率、及生存时间的影响仍不确定。对于降期处理方面，目前尚没有随机对照试验或大型病例对照研究的数据，尚需通过临床研究对降期处理进行评估。移植术后的辅助性化疗及换用抗肿瘤特性的免疫抑制剂——雷帕霉素等措施的价值ｎ刮目前仅通过一些非随机对照研究得到评估。９．放射治疗与肝癌：放疗是恶性肿瘤治疗的三大基本手段之一，但在２０世纪９０年代以前，由于放疗效果较差，且对肝脏损伤较大，因此原发性肝癌患者较少接受放疗。２０世纪９０年代中期之后，随着现代放疗技术：三维适形放疗（３ＤＣＲＴ）和调强适形放疗（ＩＭＲＴ）等逐渐成熟，为放疗在肝癌治疗中的应用提供了新的机会。目前放疗主要与其他治疗联合，用于肝外转移的治疗，如肝细胞癌伴淋巴结转移、肾上腺转移、骨转移等。但尚无证据说明放疗可以延长此类患者的生存期。１０．肝癌的综合治疗：鉴于肝癌病情的复杂性，各种治疗手段的的局限性，综合各种手段治疗肝癌已成为肝癌治疗的共识。然而，各种治疗手段在综合治疗体系中的主次、先后顺序及具体价值目前仍未有定论。对此，评价的标准主要取决于患者能否从中受益，即生存期的延长；评价的方法主要通过随机对照试验和荟萃分析。例如，针对肝癌合并门静脉癌栓这一高转移复发风险的特殊类型，笔者首创“肝癌切除、门静脉取栓、化疗泵植入＋术后门静脉肝素冲洗、持续灌注化疗＋经肝动脉化疗栓塞”等外科综合治疗技术；明显提高了肝癌合并门静脉癌栓患者的生存率，降低了术后转移复发率，其术后万方数据－７７９・ｌ、３、５年生存率为７６．８％、３９．３％、２６．８％，显著高于美日欧等多中心研究报道（１、３、５年生存率为３８％～４５％、１７％一２０％、１０％一１３％），目前已成为肝癌伴门静脉癌栓的首选治疗方法。参考文献０＝ＩＭａｈａｄｅｖａｎＤ．ＶＯｎＨｏｆｆＤＤ．Ｔｕｍｏｒ－ｓｔｒｏｍａｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｉｎｐｌｍｃｒⅨ正ｃｄｕｃｔａｌｅｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．ＭｏｌＣａｎｅｅｒＴｈｅｒ，２００７，６：１１８６．１１９ｒ７．０纠ＧａｎＱ，ＱｉｕｓＪ，ＦａｎＪ，ｅｔａ１．ＩｎｔｒａｔｕｍｏｒａｌｂａｌａｎｃｅｏｆｒｅｇｕｌａｔｏｒｙａｎｄｃｙｔｏｔｏｘｉｅＴｃｅｌｌｓｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｌｌｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａａｆｔｅｒｒｅ８ｅｃ６０ｎ．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００７，２５：２５８６－２５９３．０列ＣａｉＭＹ，ＸｕＹＦ，ＱｉｕＳＪ，ｅｔａ１．Ｈｕｍａｎｌｅｕｋｏｃｙｔｅａｎｔｉｇｅｎ—ＧｐｒｏｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｓａｎｕｎｆａｖｏｒａｂｌｅｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｐｒｅｄｉｃｔｏｒｏｆｈｅｐｏｔｏｃｅｌｈｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｆｏｎｏｗｉＩｌｇｃｕｒａｔｉｖｅｒｅｓｅｔ［ｉｏｎ．ＣｌｉｎＣａｎｃ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