重视结直肠癌的早期诊断及预防

医院与医学2018年9月第6卷第3期HospitalandMedicine,September2018,Vol.6,No.3

重视结直肠癌的早期诊断及预防

姚海波

邵钦树*

【摘要】我国结直肠癌的发病率和病死率仍处于上升趋势。临床上，早期结直肠癌症状隐匿，多数患者被确诊时已属中晚期，5年生存率较低。而结直肠癌是目前世界公认的可以通过现有的有效手段干预达到降低病死率的恶性肿瘤。通过早期诊断及预防，可有效的提高患者远期预后。本文重点探讨了结直肠癌的早期诊断策略及预防措施等问题。

【关键词】结肠肿瘤；直肠肿瘤；早期诊断；预防；筛查

Payattentiontoearlydiagnosisandpreventionofcolorectalcancer.YaoHaibo,ShaoQinshu,ZhejiangProvincialPeople'sHospital,Hangzhou310014,Zhejiang,China

【Abstract】TheincidenceandmortalityofcolorectalcancerinChinaarestillontherise.Clinically,thesymptomsofearly

colorectalcancersymptomsarehidden,mostpatientsarediagnosedwithadvancedandlatestagecancer,andthe5-yearsurvivalrateislow.Colorectalcanceriscurrentlyrecognizedworldwideasamalignanttumorthatcanreducemortalitythrougheffectiveinterventions.strategyandpreventivemeasuresofcolorectalcancer.

Earlydiagnosisandpreventioncaneffectivelyimprovethelong-termprognosisofpatients.Thisarticlefocusesontheearlydiagnosis

【Keywords】Colonicneoplasms;Rectalneoplasms;Earlydiagnosis;Prevention;Screening

结直肠癌（colorectalcancer，CRC）是最常见的恶性肿瘤之一。2012年全球结直肠癌新发病例逾136万，占肿瘤发病率的第3位，死亡病例超过60万，高居死亡谱第2位[1-2]。

近十年来，我国结直肠癌的发病率和病死率仍处于上升趋势。根据2017年全国肿瘤登记中心收集的全国恶性肿瘤登记资料分析，2014年结直肠癌新发病例37万，发病率为17.2/10万，居第3位。死亡病例18万，死亡率为7.8/10万，居第5位。其中城市地区的发病率及死亡率明显高于农村地区，部分发达城市的结直肠癌发病率已经接近甚至高于发达国家水平。随着我国城市化进程、饮食结构的西方化以及社会人口的老龄化，国内结直肠癌发病率和死亡率将进一步升高。

临床上，早期结直肠癌症状隐匿，多数患者被确诊时已属中晚期，早期结直肠癌根治术后5年存活率可达90％以上，而晚期肿瘤5年存活率不足10％。病理学研究表明，大多数结直肠癌的发生

[4]

[3]

过程为从正常黏膜经异常增生、早期腺瘤、晚期腺瘤发展至癌。腺瘤是癌形成前的一个阶段，从腺瘤发展到癌一般经历5-15年或更长，这就为结直肠癌的早诊早治及预防提供了可能[5-6]。近年来，随着科学技术的飞速发展，便利有效的结直肠癌的筛查方法及方案引起了广泛关注，早期筛查大大提高了结直肠癌及癌前病变的检出率和患者5年生存率。同时，通过筛查工作中对结直肠癌危险因素的调查，为结直肠癌的一级预防及健康教育提供了强有力的依据。

1结直肠癌的早期诊断

通过对无症状的人群进行筛查是早期发现结直肠癌的主要途径，是降低结直肠癌发病率，提高早期诊断率的有效措施。

美国疾病预防和控制中心于1999年3月发起“全国结直肠癌运动”对公众进行宣教，并协同美国癌症学会等组织将2000年3月定为“国家结直

[7]

肠癌知识普及月”。2010年初，美国癌症协会

作者单位：浙江省杭州医学院附属人民医院，浙江杭州310014

通讯作者：邵钦树，主任医师，胃肠胰外科名誉主任

（ACS）和北美癌症等级联合会（NACRA）联合发文报道，美国2l世纪初的结直肠癌发病率和病死率较20世纪70年代中期分别下降了22％和26％，取

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医学进展

得这一进步的关键是诊断与治疗手段的进步和筛查预防工作的开展[8]。欧洲也相继推广了结直肠癌的筛查预防工作，在部分国家和地区，结直肠癌的发病率出现下降趋势。此外，筛查和预防带来的结直

肠癌早期诊断也可显著降低医疗成本[9，10]

。

我国自20世纪70年代开始开展结直肠癌筛查预防相关研究。2004年中国疾病预防控制中心牵头启动了癌症早诊早治项目，2005年在浙江省嘉善县和海宁县建立了结直肠癌早诊早治工作示范基地，2007年正式实施了结直肠癌的早诊早治[11-13]。

筛查可达到以下目的：（1）早发现、早诊断、

早治疗；（2）研究疾病的自然史；（3）发现处于高危状态的人群；（4）干预和阻断结直肠癌的发生与发展，如对息肉、炎症等进行干预治疗可预防结直肠癌的发生。1.1筛查方法

一种好的筛查方法应该具备如下特点：（1）低风险，即对受试者产生生理及心理的损害小。（2）高灵敏度，能先于其他检查手段发现病变。（3）高特异性，检查结果可靠，不易受其他因素干扰。4）价格合理、便携，易于在人群中推广应用[14]。

筛查方法主要包括粪便隐血试验，粪便基因检测，基于高危因素的问卷调查，直肠指检，全结肠镜，CT结肠成像（CTC）等。

1.1.1粪便隐血试验：粪便隐血试验是目前应用最

广泛的筛查方法之一，其诊断敏感性可达到35.6%~79.4%[15,16]。主要有愈创木脂法粪便隐血试验（gFOBT）和免疫化学法粪便隐血试验（FIT）

两种检查方法。gFOBT敏感性和特异性较差，受饮食等因素影响较大，假阴性、假阳性率高；免疫化学法便隐血试验可直接对粪便中低浓度血红蛋白进行定量检测，同时不必膳食，受上消化道出血的影响最小，具有低成本、高灵敏度和特异性特点。Meta分析表明，FIT对结直肠癌诊断的敏感性和特异性分别为79%和94%，其总准确度可达95%[17]。2014年亚太结直肠癌筛查共识更新意见同样指出[18]，gFOBT应该被FIT替代，并且FIT检测阳性的患者应该接受结肠镜检查。

我国指南推荐采用连续3次免疫化学法粪便隐血试验[19]，以提高早期结直肠癌及癌前病变的检测阳性率。由于早期大肠癌和癌前病变等肠道病变呈间断出血，故筛检1次会遗漏部分病变，一次筛查的敏感性为47％~71％，2次为87％，3次可提高至92％。

1.1.2粪便基因检测：含有突变DNA的肿瘤细胞能

以远大于正常细胞的速度更新和脱落，并随粪便排出体外，这为粪便基因检测提供了可能。对结肠癌的筛查敏感性（53%~87%）高于常规的粪便隐血检测[20]，优点是无创，取材方便、敏感性特异性高，缺点是费用较昂贵、操作难度大并且没有统一的试剂盒，从而影响筛查推广[21]。

1.1.3高危因素问卷调查是一种简单而经济的筛查

方法。基于流行病学病例—对照研究的大肠癌高危因素调查可发现较多大肠癌前病变[22]。因快捷、简便、低成本、无设备要求、时间空间小等优点，便于在人群中广泛开展。

1.1.4直肠指检：直肠癌是发病率最高的部位。直

肠指检是诊断早期直肠癌的一项最重要方法，其优点在于操作方便、费用低廉、病灶检出阳性率高。1.1.5结肠镜配合病理检查是诊断大肠肿瘤的标准

方法。肠道准备充分、退镜时仔细观察，则有助于提高大肠肿瘤的检出率。研究表明，结肠镜检查可降低30％~75％的CRC发病率[23]，内镜下息肉切除可减少53％的CRC病死率[24]。然而，结肠镜仍存在缺点：为侵入性检查、操作过程复杂、存在出血、穿孔、发生心肺并发症的风险，结肠镜检查的质量主要取决于肠道准备情况和操作医生的技术水平。

1.1.6CT结肠成像：CTC可多方位、多角度、多层

面显示大肠病变部位，准确判断肠管的周径厚度，显示癌肿浸润范围及与周围肠管情况。管腔内重建图像，能清楚显示肠黏膜皱壁，有助于早期大肠病变的检出。研究显示CT结肠成像对直径>1097％；当息肉直径为mm的息肉的敏感性和特异性分别为6~9mm时，敏感性和特异性85％~93％和则分别下降为70％~86％和86％~93％[25,26]。但CTC不能对病变活检，对细小或扁平病变存在假阴性、

因粪便可出现假阳性等[27,28]。

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1.2筛查策略

筛查主要包括人群筛查和伺机性筛查。1.2.1人群筛查

筛查年龄范围：结直肠癌发病的危险性随着年龄增长而增加，在40岁后加快，50岁后则直线上升。在发达国家，大于90%的结直肠癌发生在50岁以上的人群[29]。我国大肠肿瘤发病率从50岁开始明显上升，75~80岁间到达高峰，然后缓慢下降。国外有研究发现，不必将76~85岁高龄人口纳入大肠癌筛查目标人群[30|。亚太共识也指出，结直肠癌筛查的年龄范围在50~75岁之间[18]。结合我国情况，确定筛查的目标人群为50~74岁者[31]

。

高危人群：我国人口基数庞大，如采用适龄人群全结肠镜直接检查的方法，将产生巨量的结肠镜应检人群，无法与当前的医疗队伍相适应。上世纪70-90嘉善等结直肠癌高发地的现场流行病学研究，逐渐年代这二十余年间，我国通过在浙江海宁、摸索、形成了一套符合中国人国情和特征的结直肠癌筛查方案，即基于免疫化学法粪便隐血试验结合结直肠癌危险因素评估为初筛，纤维结肠镜为精筛的结直肠癌序贯筛查方案。

具体方法为：对目标人群进行高危因素问卷调查和免疫法大便隐血检测共2次，符合下列任一条者，即为大肠癌高危人群：大便隐血阳性；一级亲属有大肠癌病史；本人有肠道腺瘤史；本人有癌症史。符合下列6项之2项者：慢性腹泻、慢性便秘、黏液血便、慢性阑尾炎或阑尾切除史、慢性胆囊炎或胆囊切除史、长期精神压抑。对于初筛获得的高危人群，继而进行结肠镜检查。

筛查周期：采用初筛后结肠镜检查的筛查方案进行人群大肠肿瘤筛查地区与非筛查对照区比较，其人群累积死亡率在第3年开始下降，第4年达最低点；随后逐渐上升至第6年，则死亡率与对照区无明显差别。因此，欲使筛查区大肠癌死亡率持续降低，3年的筛查间隔较为合适[32]。1.2.2伺机性筛查

作为一种基于临床的大肠肿瘤筛查模式，在医院、社区门诊、体检中心面向就诊者及体检个体开展个体筛查，方法简便、实用、可操作性强，不需-36-

要特殊经费支持和额外工作人员，且患者依从性较好，有较强的可行性[33]。

有以下六种情况之一可作为伺机性筛查的高危个体：①有消化道症状，如便血、黏液便及腹痛者；不明原因贫血/体重下降；②曾有大肠癌病史者；③曾有大肠癌癌前疾病者(如大肠腺瘤、溃疡性结肠炎、克罗恩病、血吸虫病等)；④大肠癌家族史的直系亲属；⑤有大肠息肉家族史的直系亲属；⑥有盆腔放疗史者[31]。

2结直肠癌的预防

大多数结直肠癌的发生与环境因素有关，且可通过健康的生活方式而避免，改变环境因素对结直肠癌的及早预防至关重要。广义的环境因素主要包括饮食、运动等生活习惯和肠道微生态，通过施加相应的干预措施可以有效预防CRC的发生。干预措施可以归结为以下几个部分：2.1饮食结构

2.1.1减少红肉、加工肉类的摄入

世界卫生组织（WHO）国际癌症研究机构IARC）将食用红肉归为“对人类致癌可能性较高”级别，将加工肉制品被归为“人类致癌物”，明确了不良饮食习惯与结直肠癌发生风险相关。

研究表明红肉类蛋白的摄入导致CRC发生主要与肉类的处理方式有关，高温处理的肉类容易生成致癌物质杂环胺，杂环胺的摄入提高了CRC的发病率，调节杂环胺代谢酶的基因突变也与CRC发病相关。Larsson和Wo1k[34]对2006年之前的部分前瞻性研究进行了Meta分析，发现红肉摄入量最多组与摄入量最低组相比，结直肠癌的相对风险值增加1.28倍（95％CI1.15~1.42），而加工肉类制品摄入量最多的人群整体患病率增加1.20倍（95％CI与结直肠癌的风险进行了分析，结果提示牛肉、羊1.11~1.31）。1项Meta研究[35]对不同类型的红肉肉的摄入量分别与结肠癌（RR-1.24，95％CI1.07~1.441.44）风险具有正相关性，而猪肉的摄入则与结直

）和结直肠癌（RR-1.24，95％CI1.08~肠肿瘤的发病无显著相关性。

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2.1.2高膳食纤维饮食纤维素通过增加粪便量、促进结肠蠕动而减少及稀释结肠内致癌物质对结肠黏膜的危害；同时影响胆汁酸的代谢。通过细菌酵解产生短链脂肪酸降低pH而不利于癌细胞生长，达到降低CRC发病作用。

有研究者[36]对欧洲多个国家和地区进行欧洲癌症与营养的前瞻性调查队列研究展开分析，发现膳食纤维摄入量最高组与摄入量最低组相比，结直肠癌的RR为0.58（95％CI10.41~0.85）

一项纳入20项研究[37]共10948例CRA患者的Meta负相关，高膳食纤维摄入组与低摄入组相比，相对分析发现，高膳食纤维摄入与CRA的发生呈危险度为0.72（95％CI10.63~0.83）。2.1.3增加叶酸摄入

干预试验发现，叶酸干预组结直肠癌的发生率明显Gao等[38]通过一项前瞻性随机对照多中心临床

低于对照组，尤其在进展期肿瘤中表现明显。该试

验表明叶酸干预可预防散发性结直肠癌尤其是进展性结直肠癌的发生。2.1.4增加维生素D的摄入

维生素D通过抑制细胞增殖及血管生成，促进细胞分化和诱导细胞凋亡的途径降低CRC的发病率。越来越多的证据显示，足够水平的维生素D对

结直肠癌和CRA的发生有保护作用[39，40]。

2.1.5肠道微生态

肠道微生态代表结直肠内环境因素，可影响结直肠癌的发生、发展。流行病学调查显示，结直肠癌高发地区与低发地区人群在肠道菌群组成方面有很大差异，与结直肠癌发生相关的可能病原菌主要包括具核梭杆菌、致病性大肠杆菌、产毒性脆弱拟杆菌等。目前认为肠道病原菌可能通过菌群失衡、代谢活化作用、免疫炎症调节等途径影响结直肠癌

的发生、发展[41，42]。

二甲双胍可能通过调节肠道微生态发挥抑制结直肠癌的作用。日本学者发现二甲双胍每日250mg干预1年具有预防结直肠腺瘤再发的作用，且观察过程中未发现该药有明显不良反应[43]。

2.2生活习惯2.2.1戒烟

近期研究显示长期吸烟可增加结直肠腺瘤、腺癌的发生率，且与吸烟的年限和总量有一定的剂量效应关系。Meta分析发现，与不吸烟者相比，有吸烟史的人群结直肠癌RR为1.18（95％CI1.11~1.25发病例数多），吸烟者较不吸烟者每10.8例（95％CI107.9~13.6000人中结直肠癌）。吸烟量每增加10支/d可使结直肠癌风险升高7.8％，吸烟量每增加10年包（年包：数值一吸烟量×吸烟年数）则可使结直肠癌风险升高4.4％[44]。2.2.2戒酒

乙醇摄入主要通过降低肠道叶酸水平，引起DNA致肿瘤发生；另外乙醇摄入可能通过抑制免疫监异常甲基化，导致靶基因的异常表达，从而导视、延误DNA损伤修复及通过诱导细胞色素p450活化致癌物质等机制发挥致癌作用。最新的1项Meta性的正相关性分析则提示结直肠癌的[45]。RR与饮酒量间存在线2.2.3减肥

可能由于肥胖相关胰岛素抵抗导致胰岛素分泌过多引起胰岛素样生长因子（IGF-1）活性增强，从而促进细胞增殖、抑制细胞凋亡而最后导致肿瘤形成。研究发现在20~50岁年龄段的成人，体质量每年每增加1kg，其结肠癌的发病风险提高60％[46]。

研究者[47]对2014年之前的50项前瞻性研究进行了分析，发现成人体质量每增加5kg可导致结肠癌等多种恶性肿瘤发病风险的升高。2.2.4运动

有规律的体能活动通过降低胰岛素分泌，抑制IGF-l进行了综合分析，明确了活性而起到保护作用。WHOLiu推荐的每日运动量等[48]对126项研究可使结直肠癌的风险降低7％左右，而活动量超过推荐量2倍以上则出现饱和效应。2.3化学干预

阿司匹林、环氧合酶（cyclooxygenase）2抑制剂等NSAID可减少结直肠肿瘤的发生，但存在潜在的不良反应。对5项病例对照研究结果的综合分析发现，规律服用阿司匹林持续3-10年可明显降低

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医学进展

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一般危险度人群结直肠腺瘤的发生风险[49]。对有结直肠腺瘤或腺癌史的人群，服用不同剂量的阿司匹林（81~325mg/d）均可显著减少腺瘤再发[50]。有关COX-2抑制剂预防结直肠肿瘤的3个著名大样本随机对照研究显示，塞来昔布和罗非昔布可明显降低散发性结直肠腺瘤患者的腺瘤再发率[51-53]。

由于阿司匹林和COX-2抑制剂相关胃肠道黏膜损伤和出血以及心血管不良反应的存在，且预防用剂量、年限、起始年龄尚未阐明，考虑到长期使用的获益-风险比和成本-效益比，目前并不支持两者用于一般人群结直肠肿瘤初发的预防。

3总结与展望

我国结直肠癌的发病率和死亡率仍然很高，给我国公民的生命健康造成了严重的威胁。而结直肠癌是目前世界公认的可以通过现有的有效手段干预达到降低病死率的恶性肿瘤。通过早期诊断及预防，可有效的提高5年生存率。尽管目前结直肠癌的筛查工作已取得了很大成就，但是结直肠癌筛查的普及还远远不够，缺少行之有效的筛查监控系统。在筛查过程中，筛查方案的合理性、筛查方法的敏感性和特异性、受检对象的依从性、受检者所在地区的经济和医疗资源及财政预算等均会对筛查产生影响。准确、便捷、无创的筛查技术对于筛查水平的提高具有强大的推动作用，研发并推广针对肠道的精准筛查技术，减少不必要的肠镜是一项利国利民的健康良策，研究者需结合当地人群情况制定出适合我国国情的筛查策略。

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