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加强重症酒精性肝炎治疗的临床研究

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实用肝脏病杂志2012年6月第15卷第3期J Clin Hepatol,Jun.2012.Vo1.15 No.3 ・・183・ 专家论坛・ 加强重症酒精性肝炎治疗的临床研究 范建高张舒宜 【关键词】酒精性肝炎;治疗;糖皮质激素;已酮可可碱 doi:10.3969 ̄.issn.1672-5069.2012.03.003 重症酒精性肝炎(severe alcoholic hepatitis, SAH)是酒精性肝炎(AH)的严重类型,可见于短期 以及微量元素和矿物质缺乏,主要涉及维生素A、维 内大量饮酒但无肝病史的人群(急性酒精中毒),也 可发生在有酒精依赖史的脂肪肝(酒精性或非酒精 性)或肝硬化(包括慢性乙型肝炎)患者。主要表现 生素D、维生素B1、叶酸、维生素B6和锌。蛋白质热 量营养不良与SAH患者感染、肝性脑病、腹水、食管 胃静脉曲张破裂出血等密切相关,规律的营养支持 治疗虽不能降低患者的近期病死率,但能显著改善 营养状态、肝功能指标以及中长期生存率 。建议 对所有SAH患者进行营养状态、维生素和微量元素 缺乏的全面评估。如有必要则应尽早给予包括肠内 为发热、肝脏肿大伴触痛、血清胆红素和外周血白 细胞显著升高,可伴有慢性肝损伤和门脉高压的表 现。SAH患者Maddrey判别函数(Maddrey discriminant function,MDF)通常≥32分,极易并发 感染和多器官功能衰竭 。在美国2007年住院病 营养在内的支持治疗闻。肠内营养与激素或保肝药 物联合应用对SAH患者能否改善预后仍需进一步 研究证实17~。 例中AH占0.71%,病死率6.5%;2008年丹麦AH 患者近期(28天)病死率15%,死亡者主要为SAH; 即使积极治疗,SAH患者近期病死率至今仍可高达 35%至50%t2.3 '一。为此,当前亟需加强SAH治疗研 (三)控制感染和防治肾衰竭I3,6/酗酒者因营养 不良和肝功能受损处于免疫抑制状态,容易并发肺 炎(特别是吸人性肺炎)、自发性细菌性腹膜炎和尿 路感染,并可诱发全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)。临床上很难 究与探索,以便改善患者的预后。 肝外症状的处理 一、(一)戒酒并防治戒断综合征 戒酒可显著 鉴别心动过速、低血压、外周血白细胞总数增多等 现象是由醉酒、SAH和门脉高压致血液动力学效应 还是感染相关SIRS。为此,AH患者人院时常规检查 胸片、血培养、尿培养,甚至诊断性腹腔穿刺腹水培 改善AH患者的肝损伤,并降低门脉压力和延缓肝 硬化进展。轻中度AH仅需戒酒就能达到临床康复, 继续饮酒则可能导致死亡。为此,建议通过心理治 疗确保所有AH患者坚持戒酒,因有效性和安全性 尚元定论,暂不推荐使用戒酒药物。酒精依赖者在 停止饮酒或快速减少饮酒量后可出现某些神经系 统兴奋症状和精神症状,严重者戒断症状持续2 周,如果处理不当亦可导致死亡。为此,需酌情使用 苯二氮卓类药物镇静,并补充大量维生素Bl以及 纠正水、电解质紊乱。 (二)营养支持治疗长期酗酒者常有显著的 养以筛查感染灶。一旦发现感染就正规抗感染治 疗。门脉高压和SIRS相同的血流动力学改变使AH 患者发生肝肾综合征(hepatol renal syndrome,HRS) 和肾衰竭的风险增大,容易发生造影剂、氨基糖苷 类抗生素和非甾体类抗炎药相关肾毒性损伤。为 此,AH患者应避免“常规”做增强CT扫描,并慎用 肾毒性药物。建议每日监测尿量、血肌酐,以早期发 现肾损伤。已酮可可碱(pentoxifylline,PTX)可减少 蛋白质热量营养不良的表现,伴不同程度的维生素 HRS的发生率,而人体白蛋白和缩血管药物则可用 于治疗HRS。 作者单位:200092上海交通大学医学院附属新华医院消化内科 第一作者:范建高男,46岁,主任医师。E-mail: iangao@gmail. 二、肝脏炎症的治疗 AH的发病机制涉及酒精影响肠道微生态和小 肠粘膜屏障,导致脂多糖从肠道移位到门静脉血 ・184・ 实用肝脏病杂志2012年6月第15卷第3期., Hepat0z,Jun.2012.V01.15 N0.3 流,通过肝窦作用于库普弗细胞使其释放肿瘤坏死 因子(tumor necrosis factor,TNF一仅)等炎性细胞因 子和活性氧,导致肝脏炎症反应和肝细胞损伤,提 示针对肝脏的抗炎治疗可望有效防治ASH。MDF是 准确辨别高危患者早期病死率的客观指标,未经激 素治疗且MDF≥32者生存率在50%至65%之间, 而MDF<32者28天生存率接近90%。为此,轻中度 AH患者(MDF评分<32、无肝性脑病、住院第1周 血清胆红素和MDF评分下降)只需戒酒和营养支 持治疗,并密切监测病情变化,SAH患者则需使用 泼尼松龙或PTX等保肝抗炎治疗161。 (一)糖皮质激素 川 】SAH患者的短期生存 率与外周血白细胞计数、MDF评分、Lille评分、肝性 脑病以及是否激素治疗密切相关。激素对于酒精性 肝病生存率的改善仅限于SAH患者。激素能够显著 减少MDF ̄>32或肝性脑病的AH患者短期病死率。 接受激素治疗者比未行激素治疗者肝功能改善更 快且有更高的28天生存率(80%对66%)。在激素 治疗1周时需通过Lille模型判断治疗反应,因为激 素对于SAH患者28天生存率的改善仅限于对激素 治疗有完全或部分反应者。Lille评分大于0.45者,6 月病死率高达75%。对于完全反应者只需继续使用 激素(泼尼松龙40mg/d,直至28天,然后停药或2 周内减量停药),部分反应者需考虑联合其他治疗 措施,无反应者则需立即停用激素并考虑其他替代 治疗。至今对激素无反应的SAH患者尚无有效内科 治疗手段,因为此时即使应用PTX或分子吸附再循 环系统也往往无效。活动性感染被认为是激素治疗 的禁忌症,并与预后不良密切相关。在激素治疗前 26%患者可能已并发感染,但对激素治疗有反应者 比无反应者在使用激素后现症感染率显著降低,并 且感染主要影响激素治疗无反应者的预后,提示激 素对肝功能的早期改善有助于感染的防治,普通感 染拟不应作为激素治疗的禁忌证。然而,即使严格 选择病例,仍有40%ASH患者激素治疗无效。对于 MDF>54者,使用激素甚至较未用者有更高的病死 率,并且激素治疗不能显著降低SAH患者1年和2 年病死率。此外,至今尚无激素治疗合并急性胰腺 炎、胃肠道出血、肾功能衰竭、失代偿期肝硬化以及 活动性感染的SAH患者疗效和安全性的临床试验。 (二)己酮可可碱 '1 TNF—Ot是一种促炎症 和促凋亡的细胞因子,可作为先天免疫系统的一部 分而被激活。在AH的发生发展中至关重要。血液高 水平的TNF—Ot与SAH患者病死率增加有关,提示 抗TNF一仪治疗可用于ASH患者。然而,现有的临 床试验未能发现英利昔单抗和依那西普对ASH患 者有任何益处。PTX因能抑制TNF—Ot的合成及释 放并抑制其和花生酸类诱导的炎症反应,从而被广 泛用于ASH的临床试验。2010年美国肝病学会推 荐对于MDF> ̄52的SAH患者,在有激素禁忌证时 可口服PTX(400mg,tid,4周)治疗。与激素治疗相 比,PTX在降低ASH患者病死率、改善风险效益比、 保护肾功能以及减少细菌感染和胃肠道出血等方 面更显优势。PTX改善SAH患者的短期生存率可能 主要与其显著降低HRS发生风险有关,可考虑将其 用于防治HRS和急性肾衰竭。遗憾的是至今尚无指 标用于早期预测PTX的治疗反应,激素与FFX联 合使用并不优于单独使用激素,对激素无应答者早 期改用PTX治疗并无任何益处,PTX亦不能降低晚 期肝硬化患者的短期病死率。尽管PTX能够减少 ASH患者的全因病死率和HRS相关病死率,但也 增加严重与非严重不良事件的发生率。至今我国尚 无应用PTX治疗AH的报道,2010年中国酒精性肝 病诊疗指南亦未推荐PTX治疗AH。 (三)保肝药物 4l尽管种类繁多的具有抗氧 化、抗炎功效的保肝药物可能有助于促进轻中度 AH患者戒酒后肝脏损伤的康复,然而这些药物单 独应用或与激素联用并不能改善SAH患者的早期 生化指标和生存率。在国外已进行过临床试验并证 明无效的药物包括抗氧化剂(N一乙酰半胱氨酸、维 生素E、水飞蓟素)、维生素(维生素A~E、生物素、 硒、锌、锰、铜、镁、叶酸和辅酶Q)、抗纤维化药物(秋 水仙碱)、抗甲状腺药物(丙基硫氧嘧啶)、肝再生促 进剂(胰岛素和胰高血糖素)、合成类固醇(氧甲氢 龙和睾酮)以及多不饱和卵磷脂。因此,不要迷信保 肝抗炎药物能够挽救SAH患者的生命。对于无激素 治疗禁忌证的SAH患者应早期应用泼尼松龙,或在 患者及家属知情同意以及医院伦理委员会批准的 前提下“大胆”使用PTX治疗。 三、早期肝脏移植 现有的对于嗜酒者必需戒酒6月才能接受肝 脏移植的规定使部分SAH患者失去了生存希望。事 实上,在申请肝移植资格时,要求严格的为期6月 的戒酒时间,尤其对激素治疗无效的患者是不公平 的,因为这些患者在能够接受肝移植前就已经死 亡。有必要让公众认识到从哲学和伦理角度,患者 实用肝脏病杂志2012年6月第l5卷第3期J Clin Hepatol,Jun.2012.V01.15 No.3 ・185・ 因自身原因造成的疾病应同样享有包括供肝在内 的医疗资源,个人对疾病的责任不应影响其能否行 肝脏移植的决定。鉴于大部分SAH患者住院2月内 死亡,早期肝脏移植虽然违反了移植前6月戒酒的 规定而备受争议,但仍受患者的欢迎[2,4,15,161。最近,国 外7家肝脏移植中心对药物治疗无效(Lille评分≥ 0.45或治疗第7天时肝功能进一步恶化)的SAH患 者行早期肝脏移植,结果取得了较好的治疗效果。 为此,对于内科治疗无效的SAH患者可考虑早期肝 诊疗指南(2010年修订版).中华肝脏病杂志,2010,18:167— 170. 【5】Singal AK,Shah VH.Alcoholic hepatitis:prognostic models and treatment.Gastroenterol Clin NoAh Am,201 l,40:61 1-639. f6]Hofie Y,Yamagishi Y,Ebinuma H,et a1.Therapeutic strategies for severe alcoholic hepatitis,Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2011,35:738—744, 【7]Dupont B,Dao T,Joubert C,et a1.Randomised clinical trial: enteral nutrition does not improve the long-term olltconlc of alcoholic cirrhotic patients with jaundice.Aliment Pharmacol Ther,2012,doi:10.1111/j.1365-2036.2012.05075.x.【Epub ahead of print] 脏移植,然而这只能让小部分患者获益,当前仍需 寻找能造福大部分无反应患者的新的治疗方案。 总之,激素或PTX治疗AH是一把双刃剑,因 这些药物在达到满意疗效的同时也会带来一系列 不良反应。对于轻中度AH患者,通常无需使用激素 和PTX治疗;只有肝脏生化检查提示SAH,MDF ̄> 32或合并肝性脑病的AH患者才考虑为期4周的 泼尼松龙或PTX治疗。治疗前应通过腹部超声排除 阻塞性黄疸,全胸片、血/尿/腹水细菌培养等明确 有无需要针对性治疗的活动性感染,拟用激素者还 应筛查血清HBV DNA、HCV RNA以及抗HIV。泼 尼松龙(40mg/日)治疗7天后应用Lille模型评价 疗效。对Lille评分<O.45者,激素治疗可持续至28 天,否则(尤其是Lille评分1>0.56的完全无反应者) 需停用激素并改用其他措施。事实上此时准一有效 的选择可能就是肝脏移植。保肝抗炎药物尽管经常 用于AH患者的辅助治疗,但其疗效并不肯定。在戒 酒、营养支持、激素或PTX治疗的基础上,“象征性” 应用1~2种保肝药物就可以了,切忌本末倒置。 SAH的治疗效果至今仍不满意,SAH至今仍是病死 率极高的疾病。当前亟需加强戒酒的宣传以及治疗 SAH新药的研发,从而减少饮酒对健康特别是肝脏 的严重危害。 参考文献 [1]Stickel F,Seitz HK.Alcoholic steatohepatitis.Best Pract Res Clin Gastroenterol,2010.24:683—693. 【2]o’Shea RS,Dasarathy S,McCulofugh AJ.Alcoholic liver dis— ease.AASLD practice guideline.Hepatology,2010,51:307—328. [31 Mathurin P,Luney MR.Management of alcoholic hepatitis.J Hepatol,2012,56:¥39-¥45. 『4]中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.酒精性肝病 [8]Moreno C,Langlet P,Hittelet A,et a1.Enteral nutirtion with or without N—acetylcysteine in the treatment of severe acute alcoholic hepatitis:a randomized multicenter controlled tri1a.J Hepatol,2010,53:11l7—1122. 【9 9]Mathurin P,0"Grady J,Carithers RL,et a1.Cortieosteroids improve short~term survival in patients with severe alcoholic hepatitis:meta-analysis of individual patient data.Gut,2010, fEpub ahead of print】 f10]Christensen E.Glucocorticosteroids in acute alcoholic hepatitis: the evidence of a beneficial effect is getting even weaker.J Hepatol,2010,53:390—391. f1 1J Mathurin P.The use of corticosteroids in severe alcohol hepatitis:we need to look beyond this controversy.J Hepato1. 2010,53:392—393. 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