９ Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎ ＩＢ，Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ ＪＨ，Ｌｙｎｇ ＭＢ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔ １４ Ｈｅｉｌｎａｄ ＧＲ，Ｚｗｅｒｉｎａ Ｋ，Ｂａｕｍ Ｗ，ｅｔ ａ１．Ｎｅｕｔｒａｌｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｋｋ一１ ｐｒｏｔｅｃ￣ ａｎｄ ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ Ｙ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｉｎ ｆｒｏｍ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｂｏｎｅ ｌｏｓｓ ｄｕｒｉｎｇ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅｓ ｓｃｌｅｍｓｔｉｎ ｅｘ— ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ：ｏｎｌｙ ｕｐ－ｅｒｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｗｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ＳＦＲＰ３ ａｎｄ ｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ，２０１０；６９（１２）：２１５２０． ＤＫＫ１ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｈｔ ｌｙｔｉｃ ｂｏｎｅ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ，２０１４； １５ Ｇｌａｎｔｓｃｈｎｉｇ Ｈ，Ｓｃｏｔｔ Ｋ，Ｈａｍｐｔｏｎ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ａ ｒａｔｅ—ｌｉｍｉｉｔｎｇ ｒｏｌｅ ｆｏｒ Ｄｉｃｋ— ５５（４）：９１ｌ－９． ｋｏｐｆ－１ ｉｎ ｂｏｎｅｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄｔｈｅ ｒｅｍｅｄｉａｔｉｏｎ ｏｆｂｏｎｅｌｓｅｓｉｎｍｏｕｓｅａｎｄ １０ Ａｌｏｂｒｓ Ｊ，Ｋｅｌｌｅｒ Ｊ，Ｂａｒａｎｏｗｓｋｙ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｃａｎｏｎｉｃａｌ Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｐｒｉｍａｔｅ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｏｓｔｅｏｐｅｒｅｓｉｓ ｂｙ ８１１ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｔｈｅｍ－ ｓｅｔｅｏｃｌａｓｔｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｏｆ ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｅｉｒｎ［Ｊ］．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２０１３； ｐｅｕｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ［Ｊ］．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ，２０１１；３３８（２）：５６８－７８． ２００（４）：５３７－４９． １６ Ｍａｎａｒａ Ｍ．Ｓｉｎｉｇａｇｌｉａ Ｌ Ｂｏｎｅ ａｎｄ １ＮＦ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｃｌｉｎｉｃａｌ １ｌ Ｕｕ ＹＹ，Ｌｏｎｇ Ｌ，Ｗａｎｇ ＳＹ，ｅｔ ａ１．Ｃｉｅｒｕｌａｔｉｎｇ Ｄｉｃｋｋｏｐｆ－１ ａｎｄ ｏｓｔｅｏｐｍｔｅ－ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｒｉｎｄ Ｏｐｅｎ，２０１５；１（Ｓｕｐｐｌ １）：ｅ００００６５． ｅｇｒｉｎｉｎｇ ｒｈｒｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｉｔｓ［Ｊ］．ＣｈｉｎＭｅｄ Ｊ（Ｅｎｓ１），２０１０；１２３（１１）： １７ Ｂｏｙｌｅ ＷＪ，Ｓｉｍｏｎｅｔ ＷＳ，Ｌａｅｅｙ ＤＬ Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｃｔｉｖａ－ １４０７． ｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００３；４２３（６９３７）：３３７－４２． １２ Ｄａｏｕｓｓｉｓ Ｄ．Ａｎｄｏｎｏｐｏｕｌｏｓ Ａ Ｉ１ｌｅ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｒｏｌｅ ｏｆ Ｄｉｃｋｋｏｐ￣１ ｉｎ ｂｏｎｅ １８ Ｗａｎｇ Ｙ，Ｌｉ ＹＰ，Ｐａｕｌｓｏｎ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｗｎｔ ａｎｄ ｈｔｅ Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｙ：ｉｓ ｉｔ ｈｔｅ ｍａｉｎ ｓｗｉｔｃｈ ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｏｂｎｅ ａｎｄ ｊｏｉｎｔ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ［Ｊ］？ ｂｏｎｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｎａｄ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ（Ｌａｎｄｍａｒｋ Ｅｄ），２０１４； Ｓｅｍｉｎ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ，２０１ｌ；４１（２）：１７０－７． １９（３）：３７９－４０７． １３ Ｋｅ ＨＺ，Ｒｉｃｈａｒｄｓ ＷＧ，Ｌｉ Ｘ，ｅｔ ａ１．Ｓｃｌｅｒｅｓｔｉｎ ａｎｄ Ｄｉｃｋｋｏｐｆ－１ ａｓ ｔｈｅｍ— （２０１７一ｌＯ一１９修回］ ｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ ｉｎ ｂｏｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｖ，２０１２；３３（５）：７４７—８３． （编辑李相军） 肥厚型和扩张型心肌病的分子遗传学研究进展 李 帅 洪 葵 （南昌大学第二附属医院心内科，江西 南昌 ３３０００６） ［关键词）心肌病；遗传学；发病机制；基因筛查 ［中圈分类号】Ｒ５４２．２ ［文献标识码］Ａ ［文章编号］１００５－９２０２（２０１８）０８－０２１７－０４；ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００５－９２０２．２０１８．０８．Ｏ９Ｏ 肥厚型心肌病（ＨＣＭ）和扩张型心肌病（ＤＣＭ）是 发病有关，但其致病机制不同。同时需警惕，遗传噪音 原发性心肌病中最常见的两种临床表型，是导致年轻 产生的假阴性或假阳性突变 。本文就ＨＣＭ和ＤＣＭ 患者进行性心力衰竭和心源性猝死（ＳＣＤ）的重要原 相关致病基因及其发病机制进行综述。 因。一半以上家族性ＨＣＭ和２０％～３５％家族性ＤＣＭ 呈常染色体显性遗传…。已发现２９个基因，至少 １ ＨＣＭ和ＤＣＭ相关致病基因及其发病机制 １ ５００个突变位点与ＨＣＭ发病密切相关，其中大部分 １．１编码肌节蛋白基因突变 突变来源于Ｂ一肌球蛋白重链（ＭＹＨ７）、心肌肌球蛋白 １．１．１编码心肌收缩蛋白基因突变大部分ＨＣＭ与 结合蛋白ｃ（ＭＹＢＰ）ｃ３、肌球蛋白轻链（ＭＹＬ）２、 肌节蛋白基因突变相关。一项日本家族性ＨＣＭ研究 ＭＹＬ３、心肌肌钙蛋白（ＴＮＮ）１２、ＴＮＮＩ３、 一心肌肌动蛋 发现 】，粗肌丝蛋白相关基因突变以ＭＹＨ７突变最为 白（ＡＣＴＣ１）、（Ｉｔ－原肌球蛋白（ＴＰＭ１）和ＴＮＮＣ１基因等 常见（１７％），且大多数为错义突变，其次为ＭＹＢＰＣ３ ９种常见的肌小节致病基因 Ｊ，编码ｚ盘蛋白或钙调 突变（１４％），而ＭＹＨ６、ＭＹＬ２、ＭＹＬ３相对较少见。此 蛋白的基因突变则相对少见。与ＨＣＭ不同，ＤＣＭ突 外，编码细肌丝蛋白的相关基因突变也被证明与ＨＣＭ 变区域及种类具有多样性和严重性。除肌小节基因突 发病相关，如ＴＮＮＴ２（１１％）、ＡＣＴＣ１、ＴＰＭ１、ＴＮＮＤ和 变外，编码细胞骨架、核膜、离子通道及钙调蛋白等相 ＴＮＮＣＩ基因等。另外，在该研究中约１．８％家族性 关的基因突变亦被发现与ＤＣＭ发病密切相关 Ｊ。最 ＨＣＭ患者发生ＭＹＢＰＣ３、ＴＮＮＴ２双基因突变。而一散 近一项研究还揭示了散发性ＤＣＭ的新型易感基因，如 发性ＨＣＭ的先证者则发生ＭＹＬ２、ｒＩ’Ｉ’Ｎ及ＡＬＰＫ３多 热休克蛋白Ｂ族成员（ＨＳＰＢ）７、ｄ激酶（ＡＬＰＫ）３基因 基因突变 。双（多）突变者发生室性心律失常和心 等 。目前已发现ＭＹＨ７、ＭＹＢＰＣ３、ＴＰＭ１、ＴＮＮＴ２、 肌肥厚比单突变者要早，且纯合子者比杂合子者的临 ＡＣＴＣ１、肌联蛋白（１ＴＮ）、锚蛋白重复域（ＡＮＫＲＤ）１、 床表现更为严重，被认为与基因突变的剂量－效应相 肌钯蛋白（ＭＹＰＮ）等ｌ８个基因的突变与ＨＣＭ及ＤＣＭ 关 ］，即两种或两种以上异常基因过度表达叠加产生 的效应。但另有研究表明基因突变之间存在相互作 基金项目：国家自然科学基金（Ｎｏ．８１３７０２８８） 用，双突变或多突变在ＨＣＭ中的致病机制并非为单 通信作者：洪葵（１９６４－），女，博士，教授，博士生导师，主要从事遗传 纯的剂量叠加，而是第二个突变与第一个突变相互作 性心律失常研究。 用从而加重表型 ］。因此多突变引起表型加重的机 第一作者：李 帅（１９８９．），女，硕士在读，主要从事遗传性心律失常 制尚需进一步探究。 研究。 肌节蛋白基因突变引起ＨＣＭ的发病机制尚不明 中国老年学杂志２０１８年４月第３８卷 确。目前认为肌节功能受损是ＨＣＭ的基本遗传学机 制。心肌收缩蛋白基因突变后可增加心肌张力及对 ｃａ 敏感性等从而影响心肌重构¨引。肌节功能受损 后使心脏收缩亢进，舒张功能障碍，诱发代偿性左室肥 厚、排列紊乱和间质纤维化，是ＨＣＭ最常见的病理生 理学改变。与ＨＣＭ致病机制相反，ＤＣＭ相关收缩蛋 白基因突变降低了肌丝对Ｃａｎ的敏感性，故ＤＣＭ相 关收缩蛋白基因突变导致心脏收缩功能障碍¨¨。例 如，在携带ＴＮＮＴ２突变模型小鼠中发现，ＨＣＭ相关 为罕见的主要影响男性的家族性ＤＣＭ。目前认为 ＤＭＤ异常导致ＤＣＭ发病机制可能是ＤＭＤ突变可导 致其蛋白结构功能异常，细胞骨架解体，细胞膜变得不 稳定，甚至出现膜的缺失，从而影响心肌细胞的收缩功 能。另外，Ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｎ缺乏还导致与其相关的蛋白表达 量减少，更增加了细胞的不稳定性。此外，结蛋白 （ＤＥＳ编码）是另一种重要的细胞骨架蛋白，参与维持 肌纤维结构与功能的完整。ＤＥＳ突变不仅可导致单纯 性ＤＣＭ，更可导致伴有骨骼肌疾病和心脏传导阻滞的 ｄｅｌＧｌｕｌ６０突变增加了心肌对Ｃａ 的敏感性，而ＤＣＭ 相关ｄｅｌＬｙｓ２１０突变则降低了对ｃａ 敏感性¨引。 １．１．２编码Ｚ盘蛋白基因突变 既往遗传学调查发 现，编码心肌ｚ盘蛋白的基因突变与ＨＣＭ和ＤＣＭ发 病均有关。ｚ盘通过ｔｉｔｉｎ／Ｔｃａｐ／ＭＬＰ系统实现心肌的 收缩和舒张。当ＨＣＭ相关ＴＣＡＰ突变时会增加Ｔｃａｐ 与ｔｉｔｉｎ、肌ＬＩＭ蛋白（ＭＬＰ）和ｃａｒｓａｒｃｉｎ一１结合； ＡＮＫＲＤ１突变时，可导致心肌锚定重复蛋白（ＣＡＲＰ） 与ｔｉｔｉｎ和肌钯蛋白结合增加。由此推断ＨＣＭ中编码 ｚ盘的基因发生突变可增加ｚ盘组件相互结合而导致 肌节变硬，故ＨＣＭ被认为是一种“肌节僵硬”疾病。 相比于ＨＣＭ，ＤＣＭ发生肌节ｚ盘基因突变的频率较 高，且基因突变降低了组件间结合，因而ＤＣＭ被认为 是一种“肌节疏松”疾病。，ＩＴｒＮ突变多见于ＤＣＭ¨ ， 且多为截断突变，其突变后可导致ｔｉｔｉｎ结构及功能异 常，影响肌小节收缩动力的产生及传导进而导致 ＤＣＭ。 研究者还发现了Ｃｙｐｈｅｒ／ＺＡＳＰ（ＬＤＢ３编码）新的 结合蛋白一葡萄糖磷酸变位酶（ＰＧＭ）１¨引，其参与糖代 谢，ＰＧＭ１在ｚ盘能量代谢方面起重要作用。ＤＣＭ相 关突变会降低与ＰＧＭ１结合，因此代谢应激反应降低 可能参与ＤＣＭ的发病。Ｂｃｌ２相关永生基因蛋白３ （ＢＡＧ３编码）位于Ｚ盘，是一种具有抗细胞凋亡作用 的分子伴侣蛋白¨ 。ＢＡＧ３基因突变可在代谢异常的 情况下通过干扰ｚ盘的组装和诱导细胞凋亡而导致 ＤＣＭ发生。 １．２编码细胞骨架蛋白基因突变细胞骨架蛋白是 连接肌浆膜与细胞膜的结构蛋白，对心肌细胞的收缩 起重要作用。目前在ＤＣＭ中已发现了抗肌萎缩蛋白 （ＤＭＤ）、结蛋白（ＤＥＳ）、ＬＩＭ域结合蛋白（ＬＤＢ）３、８．肌 聚糖（ＳＧＣＤ）、ＰＤＺ和ＬＩＭ域蛋白（ＰＤＬＩＭ）３、ＶＣＬ、 ＣＲＹＡＢ、整合素连接激酶（ＩＬＫ）和层黏连蛋白 链 （ＬＡＭＡ４）９种细胞骨架蛋白相关的基因突变¨ 。 ＤＭＤ基因主要编码在连接肌纤维的细胞骨架和细胞 外基质中起重要作用的肌肉萎缩蛋白（Ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｎ）。 以Ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｎ为基础的胞膜细胞骨架构成一个重要的 蛋白复合体一肌糖蛋白复合物（ＤＧＣ） １ ，ＤＧＣ不同位 点基因突变均可导致ＤＣＭ，且常合并肢带型肌营养不 良。ＤＭＤ突变主要见于ｘ连锁隐性ＤＣＭ，是一种较 ＤＣＭ¨ ，而ＳＧＣＤ突变则多导致单纯性ＤＣＭ。 １．３编码核膜蛋白基因突变 目前已发现致核膜蛋 白异常的有核纤层蛋白Ａ／Ｃ（ＬＭＮＡ）、Ｅｍｅｒｉｎ（ＥＭＤ）、 Ｎｅｓｐｒｉｎ（ＳＹＮＥ１及ＳＹＮＥ２）、促胸腺生成素（ＴＭＰＯ）和 核纤层相关蛋白（ＬＡＰ）２ｏｒ基因突变等与ＤＣＭ相关， 其中以ＬＭＮＡ突变最为常见。核膜异常导致ＤＣＭ的 分子机制尚不完全清楚，但对ＬＭＮＡ突变基因敲人小 鼠研究显示，其突变激活了ＭＡＰＫ通路，这表明信号 转导障碍可能与ＤＣＭ发病有关¨ 。 １．４编码离子通道蛋白基因突变 １．４．１钾离子通道基因突变所致ＤＣＭ伴心律失常 心肌钾离子通道参与的复极化在保持心肌细胞电稳态 中发挥重要作用。最近研究显示心肌钾离子通道介导 了心肌病的发生发展，在ＤＣＭ中发现存在心肌钾离子 通道ＡＢＣＣ９基因突变 Ｊ。ＡＢＣＣ９突变改变钾离子通 道的调节亚基ＳＵＲ２Ａ，阻碍通道的开放，并降低了 ＡＴＰ的水解活性，使钾通道对ＡＤＰ不敏感，从而影响 代谢信号的传递。此外，本团队首次揭示了ＫＣＮＱ１ 基因突变与ＤＣＭ并室速（ＶＴ）相关 ¨。在ＤＣＭ并 ＶＴ患者中发现ＫＣＮＱ１基因罕见突变Ｒ３９７Ｑ，该突变 致慢激活延迟整流钾电流（ＩＫｓ）的尾电流密度降低， 动作电位时程延长，ＱＴ间期延长。其“功能减退”的 机制可能与突变致ＫＣＮＱ１通道蛋白膜定位表达下降 以及转运缺陷有关。 １．４．２钠离子通道基因突变所致ＤＣＭ伴心律失常 研究发现，编码钠通道调节亚基基因（ＳＣＮＳＡ）突变可 导致病态窦房结综合征、长ＱＴ综合征等多种心律失 常。Ｍｃｎａｉｒ等 提出ＳＣＮ５Ａ基因突变与ＤＣＭ有关。 目前认为ＳＣＮ５Ａ突变所致ＤＣＭ发病机制可能是 ＳＣＮＳＡ基因突变直接或间接影响细胞骨架蛋白与钠 通道的结合位点，使其相互作用减弱或丧失；ＳＣＮ５Ａ 基因突变改变细胞内钠浓度而引起细胞内钙稳态 失衡。 １．５改变ｃａ 稳态的基因突变肌浆网钙调ＡＴＰ酶 （ＳＥＲＣＡ）和兰碱尼受体（ＲｙＲ２）表达改变等所致的心 肌细胞钙循环受损是心脏舒缩功能障碍的重要发病机 制。受磷蛋白（ＰＬＮ）是心肌ＳＥＲＣＡ２重要的调节蛋 白。目前已发现ＰＬＮ突变与ＤＣＭ相关 引。ＰＬＮ突 变抑制ＳＥＲＣＡ的活性，减少Ｃａ 回摄和肌质网内ｃａ 巾等肥厚型和扩张型心肌病的分子遗传学研究进展第８期 Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ，２０１６；６１（１）：４１－５０． ·２０１９· 含量，从而导致心肌收缩力降低或功能障碍。 １．６其他致病基因突变ＨＣＭ和ＤＣＭ中还存在其 他致病基因，如ＣＡＶ３、ＪＰＨ－２突变后可改变心肌兴奋一 收缩耦联相关蛋白量的表达而导致ＨＣＭ；ＭＹＰＮ突变 后可致ｚ一盘蛋白异常引起ＨＣＭ和（或）ＤＣＭ，但致病 机制尚未完全了解。在ＤＣＭ中还有ＦＨＯＤ３、线粒体 （ＴＡＺ／Ｇ４．５基因）、ＦＫＴＮ、ＤＳＰ及ＪＵＰ等基因突变。 ２遗传修饰作用 ＨＣＭ还存在遗传突变以外影响表型的机制，如表 ４ Ｅｓｓｌｉｎｇｅｒ Ｕ，Ｇａｍｉｅｒ Ｓ，Ｋｏｒｎｉａｔ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｏｍｅ—ｗｉｄｅ ｓｓａｏｃｉａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ ｒｅ· ｖｅａｌｓ ｎｏｖｅｌ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｇｅｎｅｓ ｔｏ ｓｐｏｒａｄｉｃ ｄｉｌａｔｅｄ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ［Ｊ Ｊ． ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１７；１２（３）：ｅ１７２９９５． ５ Ｍａｎｒａｉ ＡＫ，Ｆｕｎｋｅ ＢＨ，Ｒｅｈｍ ＨＬ，ｅｔ ａ１．Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｍｉｓｄｉａｇｎｏｓｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｏｔｅｎｔｉｌａ ｏｆｒ Ｈｅａｌｔｈ Ｄｉｓｐａｒｉｉｔｅｓ［Ｊ］．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２０１６；３７５（７）： ６５５－６５． ６ Ｏｔｓｕｋａ Ｈ，Ａｒｉｍｕｒａ Ｔ，Ａｂｅ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ａｎｄ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ８ａｌ￣ｏｍ— ｅｒｉｃ ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｊａｐａｎｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｆａｍｉｌｉｌ ｈｙｐｅｒｔａｅｕｈｉｅ ｒｃａｒｄｉｏ－ ｍｙｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．Ｃｉｅｒ Ｊ，２０１２；７６（２）：４５３－６１． ７ Ｌｉ Ｌ，Ｂａｉｎｂｒｉｄｇｅ ＭＮ，Ｔａｎ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ａ ｐｏｔｅｎｔｉｌ ｏｌａｉｇｏｇｅｎｉｃ ｅｔｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｈｙ— ｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ：ａ ｃｌａｓｓｉｃ ｓｉｎｇｌｅ·ｇｅｎｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ（Ｊ］．Ｃｉｅｒ Ｒｅｓ， ２０１７；１２０（７）：１０８４－９０． ８ Ｆｏｕｒｅｙ Ｄ，Ｃａｒｅ Ｍ，Ｓｉｍｉｎｏｖｉｔｃｈ ＫＡ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｐｌｉｃａ－ ｔｉｏｎ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ：ｒｅｖｉｓｉｔｉｎｇ ｔｈｅ 观遗传学，其中ＤＮＡ甲基化、非编码ＲＮＡ等对ＨＣＭ 表型存在修饰作用。此外，种族、年龄、性别、运动、高 血压、肥胖和环境等也参与表型修饰。 ３基因突变与诊疗及预后关系 ｇｅｎｅ—ｄｏｓｅ ｅｆｅｃｔＣＪ］．Ｃｉｒｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｇｅｎｅｔ，２０１７；１０（２）：ｅ００１６８５． ９ Ｄｏｒｎ ＧＷ，Ｍｃｎａｌｌｙ ＥＭ．Ｔｗｏ ｓｔｒｉｋｅｓ ａｎｄ ｙｏｕ ｒｅ ｏｕｔ：ｇｅｎｅ·ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ＨＣＭ［Ｊ］．Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ，２０１４；１１５（２）：２０８·１０． １０ Ｄａｖｉｓ Ｊ，Ｄａｖｉｓ ＬＣ，Ｃｏｒｒｅｌｌ ＲＮ，ｅｔ ａ１．Ａ ｔｅｎｓｉｏｎ－ｂａｓｅｄ ｍｏｄｅｌ ｄｉｓｔｉｎｇｕｉ— 与基因型阴性或单基因突变者相比，ＨＣＭ基因型 阳性或多基因突变者的预后更差 ］，其恶性心律失 常、ＳＣＤ、左心室肥厚及进行性心力衰竭发生率增加。 既往认为 ，在已知的ＨＣＭ相关基因突变中，ＭＹＨ７ 突变可导致中、重度心肌肥厚及ＳＣＤ；而ＭＹＢＰＣ３突 ｓｈｅｓ ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ ｖｅｒｓｕｓ ｄｉｌａｔｅｄ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．Ｃｅｌ，２０１６；１６５ （５）：１１４７－５９． １１ Ｍｏｒｉｍｏｔｏ Ｓ，Ｌｕ ＱＷ，Ｈａｒａｄａ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｃａ（２＋）－ｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａ ｄｅｌｅｔｉｏｎ ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｄｅｌｔａ Ｋ２１０ ｉｎ ｃａｒｄｉａｃ ｔｒｏｐｏｎｉｎ Ｔ ｔｈａｔ ｃａｕｓｅｓ ｆｍｉａｌｉｌ ａｄｉｌａｔｅｄ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ，２００２；９９（２）； ９１３．８． 变外显率低，临床症状晚发且预后良好；ＴＮＮＴ２突变 的心肌肥厚程度虽轻但ＳＣＤ高发；ＴＮＮＩ３突变家系内 异质性显著；ＭＹＬ２、ＭＹＩ＿３突变与左室流出道梗阻及 骨骼肌病有关。但随后大样研究并不支持上述结论， 故相关致病基因与预后的明确关系仍存争议 。 ０．５％一５．０％的心力衰竭患者发现有ＬＭＮＡ突变，该 突变较其他原因所致心肌病的病情更重，常伴有重度 房室传导阻滞、恶性心律失常及ＳＣＤ。 ４展望 １２ Ｔａｄａｎｏ Ｎ，Ｍｏｒｉｍｏｔｏ Ｓ，Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ Ａ，ｅｔ ａ１．ＳＣＨ０００１３，ａ ｎｏｖｅｌ Ｃａ（２＋） ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ ｗｉｔｈ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｉｎｏｔｍｐｉｃ ａｎｄ ｎｏ ｃｈｒｏｎｏｔｒｏｐｉｃ ａｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌ— ａｒｅ（Ｊ］．Ｊ Ｐｈａｒｍａｅｏｌ Ｓｃｉ，２００５；９７（１）：５３．－６０． １３ Ｌｕｋ Ｋ，Ｂａｋｈｓｈ Ａ，Ｇｉｎｎｅｔａｔｉ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｉｌａｔｅｄ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ ｗｉｈｔ ｌｏｓｓ—ｏｆ－ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｉｔｉｎ ｇｅｎｅ［ＪＪ．ＪＡ－ ＭＡ Ｃａｒｄｉｏｌ，２０１７；２（６）：７００－２． １４ Ａｒｉｍｕｒａ Ｔ，Ｉｎａｇａｋｉ Ｎ，Ｈａｙａｓｈｉ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｉｍｐａｉｒｅｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ ＺＡＳＰ／Ｃｙ— ｐｈｅｒ ｗｉｔｈ ｐｈｏｓｐｈｏｇｌｕｃｏｍｕｔｓｅ ｌａ ｉｓ ｓｓａｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｄｉｌａｔｅｄ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａ－ ｔｈｙ［Ｊ］．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｅｓ，２００９；８３（１）：８０－８． １５ Ｎｏｒｔｏｎ Ｎ，Ｌｉ Ｄ，Ｒｉｅｄｅｒ ＭＪ，ｅｔ ａ１．Ｇｅｎｏｍｅ—ｗｉｄｅ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｃｏｐｙ ｎｕ￣ｅｒ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｘｏｍｅｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｉｄｅｎｔｉｆｙ ｒａｒｅ ｖａｒｉｎｔａｓ ｉｎ ＢＡＧ３ ａ８ ａ ．心肌病尚无特定病因治疗，治疗上仍以减轻患者 症状和防治并发症为主。已经发现致病基因的先证 ｃａｕｓｅ ｏｆ ｄｉｌａｔｅｄ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ，２０１１；８８（３）： ２７３．８２． １６ Ｈｅｒｓｈｂｅｒｇｅｒ ＲＥ，Ｓｉｅｇｆｒｉｅｄ Ｊｎ．Ｕｐｄａｔｅ ２０１ １：ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｇｅｎｅｔｉｃ ｉｓｓｕｅｓ 者，为筛查家族其他成员提供了明确的候选基因，可推 荐家属进行相关基因筛查，并对潜在患者进一步随访 和干预。另外，据相关资料显示家族性ＨＣＭ的肌节 蛋白基因检测阳性率约为６０％，散发性ＨＣＭ更低，故 结果为阴性者尚不能完全排除该病ｌ如］。研究者需进 步探索已知ＤＣＭ和ＨＣＭ致病基因的未知区域及 其他基因突变，为心肌病的基因诊疗提供更加全面而 系统的数据库依据。 一ｉｎ ｆａｍｉｌｉａｌ ｄｉｌａｔｅｄ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ，２０１１；５７ （１６）：１６４１－９． １７ Ｌａｐｉｄｏｓ ＫＡ，Ｋａｋｋａｒ Ｒ，Ｍｃｎａｌｌｙ ＥＭ．Ｔｈｅ ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｎ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｒｎ－ ｐｌｅｘ：ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｓｔｒｅｎｇｔｈ ａｎｄ ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓａｒｃｏｌｅｍｍａ［Ｊ］．Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ， ２００４；９４（８）：１０２３－３１． １８梁华生，张黔桓，陈泗林．扩张型心肌病致病基因的研究进展［Ｊ］． 国际心血管病杂志，２０１６；４３（１）：２２４． １９ Ｍｕｃｈｉｒ Ａ，Ｐａｖｌｉｄｉｓ Ｐ，Ｄｅｃｏｓｔｅ Ｖ，ｅｔｒ ．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＭＡＰＫ ｐａｔｈｗａｙｓ ｌｉｎｋｓ ＬＭＮＡ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｔｏ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ ｉｎ Ｅｍｅｒｙ－Ｄｒｅｉｆｕｓｓ ｍｕ￣ｕｌｒ ａｄｙｓｔｒｏｐｈｙ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，２００７；１１７（５）：１２８２－９３． ２０ Ｂｉｅｎｅｎｇｒａｅｂｅｒ Ｍ，Ｏｌｏｎ ＴＭ，Ｓｅｌｓｉｖａｎｏｖ ＶＡ，ｅｔ ａ１．ＡＢＣＣ９ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉ－ ｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｄｉｌａｔｅｄ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ ｄｉｓｒｕｐｔ ｃａｔｌｙｔｉａｃ ＫＡＴＰ ｃｈａｎ— ５参考文献 １ Ｓｅｉｄｍａｎ ＪＧ，Ｓｅｉｄｍａｎ Ｃ．Ｔｈｅ ｇｅｎｅｔｉｃ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ：ｆｒｏｍ ｍｕ— ｎｅｌ ｇａｔｉｎｇ（Ｊ］．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ，２００４；３６（４）：３８２－７． ２１ Ｘｉｏｎｇ Ｑ，Ｃａｏ Ｑ，Ｚｈｏｕ Ｑ，ｅｔ ａ１．Ａｒｒｈｙｔｈｍｏｇｅｎｉｃ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ ｉｎ ａ ｐａ－ ｔｉｅｎｔ ｗｉｈ ａ ｒａｒｔｅ ｌｏｓｓ．ｏｆ－ｆｕｎｃｔｉｏｎ ＫＣＮＱ１ ｍｕｔａｉｔｏｎ［Ｊ］．Ｊ Ａｍ Ｈｅａｒｔ Ａｓ－ ｓｏｃ，２０１５；４３（１）：ｅ１５２６． ２２ Ｍｅｎａｉｒ ＷＰ，Ｋｕ Ｅ，Ｔａｙｌｏｒ ＭＲ，ｅｔ ａ／．ＳＣＮ５Ａ ｍｕｔａｔｉｏｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｈ ｄｉｔ· ｔａｔｉｏｎ ｉｄｅｎｔｉｉｆｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ ｐａｒａｄｉｇｍｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２００１；１０４（４）： ５５７－６７． ２ Ｋ￣ｋｅｒ Ｊ，Ｖｉｓｗａｎａｔｈａｎ ＳＫ，Ｋｎｏｌｌ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕ－ ｌａｒ ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｆａｍｉｌｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｓｏｕｔｈ ａｓｉｎ ｄｅ—ａ ｏｓｅｎｄａｎｔｓ［Ｊ］．Ｆｒｏｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０１６；７：４９９． ３ Ｋｉｍｕｒａ Ａ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｅａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．Ｊ ｌａｔｅｄ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ，ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ ｄｉｓｏｄｒｅｒ，ｎｄ ａａｒｒｈｙｔｈｍｉａ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａ— ｔｉｏｎ，２００４；１１０（１５）：２１６３－７． 中国老年学杂志２０１８年４月第３８卷 ２３ Ｓｃｈｍｉ￣ＪＰ，Ｋａｍｉｓａｇｏ Ｍ，Ａｓａｈｉ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｄｉｌａｔｅｄ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ ａｎｄ ｃｉ￣ｉｏｎｓ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ ｂｙ ｈｉｓｈ—ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｈ ｔｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ａ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｐｈｏｓｐｈｏｌａｍｂａｎ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２００３；２９９（５６１１）：１４１０￣． ２４ Ｌｏｐｅｓ ＬＲ，Ｓｙｍｓ Ｐ，Ｇｕｔｔｍａｎｎ ＯＰ，ｅｔ ．Ｎｏｖｅｌ ｇｅｎｏｔｙｐｅ－ｐｈｃｎｏｔｙｐｅ ａｓｓｏ一 ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．Ｈｅａｒｔ，２０１５；１０１（４）：２９４￣０１． ［２０１８－０２－１５修回］ （编辑袁左呜／滕欣航） 跨期决策的年老化及其认知神经机制 王筱璐张立春徐碧波尹述飞 （湖北大学教育学院心理学系，湖北 武汉４３００６２） ［关键词］跨期决策；年老化；认知神经机制；异常老化 ［中圈分类号】Ｂ８４４ ［文献标识码］Ａ ［文章编号］１００５－９２０２（２０１８）０８－２０２０－０３；ｄｏｉ：ｌＯ．３９６９／￣ｉｓｓｎ．１００５－９２０２．２０１８．０８．０９１ 随着中国人口老龄化程度日益加深，决策的年老 化问题引起了心理学、行为经济学及神经科学等多领 域研究者的关注。跨期决策是继风险决策后行为决策 领域研究的新热点…。研究显示，老年人在跨期决策 中的行为表现及脑活动也不同于年轻人 。本文对 跨期决策的年老化及其认知神经机制进行综述。 １跨期决策年老化 跨期决策把时间维度引入决策过程，指在不同时 期的收益和成本的权衡决策 ］。目前多采用延迟折 ２跨期决策年老化的认知机制 扣范式来研究跨期决策，常常要求被试者在周期短．获 益少和周期长－获益多之间做出决策。目前的研究结 果表明，人们往往更为偏好即刻的收益 】，即相对于 近期的选项结果，远期的选项结果被打了折扣，这种现 象被称为时间折扣或者延迟折扣。 随着年龄增长，人们的跨期决策行为可能存在年 龄差异。与年轻人相比，老年人的延迟折扣水平更低。 Ｌｉｕ等 研究发现，延迟折扣水平在人的一生中呈下 降趋势，老年人的折扣率最低。Ｌａｃｋｅｎｈｏｆｆ等 研究 发现，在得框架下老年人更倾向于选择延迟选项，其延 迟折扣率低于年轻人；在失框架下没有出现年龄差异。 但也有研究发现与年轻人相比，老年人的延迟折扣水 平更高 Ｊ。有研究通过建立模型运算，把跨期决策和 繁衍观点联系在一起，提示伴随老年人的生殖能力下 降，得到延迟奖励的可能性也逐渐降低，因此延迟奖励 即使价值更大，对老年人的吸引力依然不足。因而，在 跨期决策中，老年人的延迟折扣率高于年轻人ｌ３］。还 有研究发现人们的时间延迟折扣水平不存在年龄差 异 。 研究发现跨期决策受多种因素影响，包括认知能 力、情感、动机、个性、任务难度、时间知觉等 ］，其中 认知能力是影响决策的核心要素。 在年老化过程中，老年人自身认知功能不断衰退， 表现为注意、加工速度、情节记忆及工作记忆等认知能 力的下降 Ｊ，而认知功能的下降会影响决策效率。首 先，老年人的工作记忆下降，会影响其策略的选择和应 用。老年人更愿意采用信息搜索量少、更易整合的简 单决策策略¨引。其次，老年人信息加工的通路通常是 简单的。在相对复杂的情况下，老年人基于猜测、简化 策略或规避负性信息¨ 等原则更愿意选择获益更多 的选项。最后，不同年龄的个体在决策中的注意偏向 不同：年轻人在决策中更偏向于思维过程；而老年人在 决策中更易受信息类型的影响¨ 。这样，老年人只看 到了更高的奖励忽视了延迟可能带来的风险与代价， 所以延迟折扣水平低于年轻人。但持认知增长观的研 究者则针对正常老化提出了互补能力假说，认为老年 人的决策能力受到流体智力和晶体智力的交互影 响——当流体智力逐年下降时，晶体智力可以从另一 条通路进行弥补，从而形成理性的决策【】 ，选择收益 更高的选项。 ３跨期决策年老化的脑神经机制 ３．１跨期决策的神经机制研究 随着脑影像技术等 基金项目：国家自然科学基金青年科学基金项目资助（Ｎｏ．３１６００９０４）； 湖北大学自然科学基金青年项目资助（Ｎｏ．１７００１６） 通信作者：尹述飞（１９８７一），女，讲师，主要从事认知老化研究。 第一作者：王筱璐（１９９３一），女，在读硕士，主要从事成人发展心理学 研究。 神经科学技术的兴起，研究者开始借助功能性磁共振 成像（ｆＭＲＩ）和正电子发射计算机断层显像（ＰＥＴ）等 技术来进一步深入探索跨期决策的内在机制，也取得 了一定的研究成果¨ ．１ 。研究者提出了Ｂ．８系统理 论模型¨ 来解释跨期决策的神经机制，认为延迟折扣 是两种神经系统竞争的结果：其中情绪系统Ｂ钟于即 时奖励，理性系统８权衡即时和延迟奖励。ＭｃＣｌｕｒｅ 等¨ 使用成像技术得到的研究结果支持了该理论假 设，与Ｂ系统相关的脑区有腹侧纹状体（ＶＳｔｒ）、内侧 前额叶（ＭＰＦＣ）、后扣带回（ＰＣＣ）和内侧眶额皮层 （ＭＯＦＣ）；与８系统相关的脑区是后顶叶（ＰＰＣ）和背
