糖皮质激素所致骨质疏松的研究进展

延边大学医学学报２００８年６月　第３ｌ卷第２期　・　１５１　・　糖皮质激素所致骨质疏松的研究进展　金海峰　，王梅。　（１．延边大学附属医院肾内科，吉林延吉１３３０００；２．北京大学人民医院肾内科，北京１０００４４）　［关键词］　骨质疏松；糖皮质激素类；骨折　［中图分类号］Ｒ　６８１　［文献标识码］Ａ　糖皮质激素（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ，ＧＣ）被广泛应用　于治疗多种自身免疫性疾病，但骨质疏松是应用　ＧＣ的主要并发症之一，可增加骨折发生率．研究结　果表明，骨质丢失的程度与服用糖皮质激素的量和　时间相关，尤其是在应用ＧＣ的初始几个月骨质丢　失较为明显，发生骨折的危险性可增加２，３倍［１］．英　国一项调查研究推测，针对ＧＣ所致骨质减少进行　预防性治疗的患者不到１４　．另一项研究结果表　明，１９１名长期服用ＧＣ的患者中２Ｏ　发生了与骨　质疏松相关的骨折，仅有２例患者接受过骨密度检　查，３９　患者经常服用钙片，９　患者服用二磷酸盐，　８１名绝经妇女中２２％接受雌激素替代治疗［　．现就　近年来有关糖皮质激素性骨质疏松（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ－　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ，ＧＩＯＰ）的研究现状作一综述．　１　ＧＩＯＰ的发病机制　１．１　ＧＣ抑制成骨作用，促进细胞凋亡　ＧＣ可抑　制成骨细胞形成，促进成骨细胞及骨细胞凋亡．　Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ等［４］发现给７个月龄小鼠服用强的松　２７　ｄ后，椎骨密度降低，组织学上可见松质骨和骨小　梁面积减少，成骨细胞集落形成单位减少，椎骨中成　骨细胞的凋亡数目增长３倍，干骺端的皮质骨中　［收稿日期］２００８—０３—２２　［作者简介］金海蜂（１９７３一），女（朝鲜族），主治医师，医学　硕士，研究方向为肾性骨质病．　［文章编号］　１０００—１８２４（２００８）０２—０１５１—０４　２８　的骨细胞发生调亡．在给予地塞米松的小鼠颅　骨中可见成骨细胞凋亡，同时发现具有抑制ＧＣ促　成骨细胞凋亡作用的Ｂｃｌ－２基因表达水平减弱［５］，　故认为Ｂｃｌ－２基因表达减弱可能与成骨细胞和骨细　胞凋亡增加有关．此外，地塞米松可抑制。Ｈ胸腺嘧　啶核苷和。Ｈ一脯氨酸的合成，抑制Ｉ型胶原转录，导　致胶原蛋白合成减少［６］．　１．２　ＧＣ抑制护骨素生成，促进骨吸收　ＧＩＯＰ患　者骨活体检查可见骨吸收的增加，一般认为ＧＣ可　降低肠管内可溶性钙结合蛋白的含量，降低肠黏膜　对钙的转运功能，减少钙的吸收．另外，ＧＣ可直接　作用于肾小管上皮细胞，使其减少对钙的重吸收，进　一步降低血钙水平，引起继发性甲状旁腺功能亢进，　导致骨吸收增加．但在多数研究中发现，应用ＧＣ治　疗者血清甲状旁腺素水平未见明显升高，不能很好　地解释ＧＩＯＰ患者骨吸收增加的现象．护骨素　（ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｅｒｉｎ，ＯＰＧ）是肿瘤坏死因子受体家族　系中的一员，它在体内的浓度下降可能与骨吸收有　关．ＯＰＧ具有诱导成纤维细胞增生，抑制破骨细胞　生成及骨吸收的作用，它的配体（ＯＰ　Ｌ）是细胞因　子，在人骨髓基质细胞和成骨细胞中表达，是破骨细　胞生成的最后效应器，可结合和活化位于破骨细胞　上的受体，刺激破骨细胞生成，ＯＰＧ与ＯＰＧ－Ｌ结合　时可抑制后者与破骨细胞受体结合，减少破骨细胞　的生成［７］．体外实验也证实，在培养的成骨细胞系细　胞中地塞米松抑制基础ＯＰＧ－ｍＲＮＡ稳态水平，进　维普资讯 http://www.cqvip.com １５２　・　・　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｙａｎｂｉａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｊｕｎ．２００８　Ｖｏ１．３１　Ｎｏ．２　而抑制ＯＰＧ基因转录；同时地塞米松可升高ＯＰＧ－　定量ＣＴ、核磁共振检查及单能ｘ线吸收法骨密度　ＬｍＲＮＡ水平，使ＯＰＧ—Ｌ／ＯＰＧ比率增高２０～　４０倍，促进破骨细胞分化，使骨吸收增加［８］．在临床　研究中亦发现，应用ＧＣ治疗的肾病患者的ＯＰＧ水　平较治疗前明显下降［ｇ］．　１．３性激素分泌减少　ＧＣ通过抑制脑垂体分泌　仪等方法进行骨密度检测，但因存在精确度及效价　较低等问题，了广泛推广．近年来亦有报道认　为，定量超声法检测骨矿化密度较敏感，可用于　ＧＩＯＰ患者的骨密度检测［１　．１９９４年ＷＨＯ根据对　高加索地区绝经后妇女进行的研究颁布了骨质疏松　的诊断标准，即骨矿化密度在青年成人平均值的　促肾上腺皮质激素，导致性激素水平下降，其中雌激　素水平的减少促进破骨细胞的形成和活性，增加骨　吸收，推测此现象可能与雌激素对自细胞介素一６的　抑制作用下降有关．但在体外实验中发现，雌激素与　ＧＣ合用并未增加ＩＬ一６的释放Ⅲ］．据最近报道，雌　二醇可升高ＯＰＧ—ｍＲＮＡ和其蛋白的表达，雌激素　缺乏可能使ＯＰＧ／ＯＰ　Ｌ比率失调，导致骨质疏松　的发生［１　．　１．４　影响维生素Ｄ代谢　ＧＣ通过减少维生素　Ｄ受体数量，引发维生素Ｄ作用抵抗，增加肠黏膜　对１，２５（ＯＨ）。Ｄ。的降解，使成骨细胞分泌骨钙素　减少，进而影响钙、磷的吸收及骨的形成．但亦有报　道，给予小鼠地塞米松２　ｍｇ／ｋｇ，连续５　ｄ后肾脏中　的１　ａ一羟化酶活性及其ｍＲＮＡ表达，血液中１，２５　（ＯＨ）。Ｄ。水平等均无明显改变，肾脏中维生素Ｄ受　体ｍＲＮＡ表达也未见减少［１　，认为维生素Ｄ代谢　可能并不影响ＧＩＯＰ的发生及发展．　２　ＧＩＯＰ的诊断　ＧＩＯＰ的诊断首先应有使用ＧＣ史及临床表　现，主要为乏力、腰痛、背痛及骨折等，有些患者可无　症状，诊断主要依据客观检查结果进行．　２．１骨活体检查　骨穿刺取骨组织可对骨质疏松　作出诊断，但因它不能客观地反映全身骨的情况，且　有创伤性，故一般不予采用．　２．２骨矿化密度测定　骨矿化密度是反映骨质疏　松程度的主要指标，并可预测骨折发生的危险性．双　能Ｘ线吸收法骨密度仪是目前广泛应用于临床检　测骨矿化密度的仪器，它的椎骨检测精确度误差为　１．０　，股骨近端为１．２　～３．０　９，６．也可应用Ｘ线、　１个标准偏差（ＳＤ）以内者为正常，若在平均值的　一１．０　ＳＤ和一２．５　ＳＤ之间者为骨量减少，若低于　一２．５　ＳＤ者为骨质疏松，若低于一２．５　ＳＤ且伴有　１个部位以上的骨折者为严重骨质疏松．１９９９年中　国老年学学会骨质疏松委员会骨质疏松诊断标准学　科组提出中国人的骨质疏松诊断标准（建议稿），以　骨矿化密度Ｔ值低于一２．０　ＳＤ为诊断骨质疏松的　界限．英国学者近来主张，与双能Ｘ线吸收仪相比，　利用电脑软件分析牙齿Ｘ线照片，更有助于筛查需　要接受进一步骨骼检查的患者，为早期诊断骨质疏　松症提供了新的方法．　２．３生物化学指标的检测　血、尿中矿物质及有机　物的代谢产物可间接地反映骨代谢情况，而骨钙素　由成骨细胞分泌，是成熟骨组织中最丰富的非胶原　蛋白．有研究结果表明，骨钙素为反映ＧＣ抑制骨形　成的敏感指标，但不能预测骨质疏松的发生．与骨吸　收有关的指标有脱氧吡啶酚（ＤＰＤ）及Ｉ型胶原交联　Ｎ末端肽（ＮＴＸ）等，其中ＤＰＤ被认为是可较好地　反映骨吸收的代谢指标，但有研究认为服用ＧＣ对　ＤＰＤ排泄无影响［４　．目前在ＧＩＯＰ研究中，尚未见　反映骨吸收的敏感指标的报道．　３　ＧＩＯＰ的预防和治疗　３．１　ＧＩＯＰ的危险因素　老年人、绝经妇女、白色　人种、低体重、摄入钙较少、缺乏营养、过量吸烟及饮　酒、饮用咖啡过多、过早停经、缺乏体力活动、缺乏阳　光照射者等容易出现低骨矿化密度，为发生骨质疏　松的危险因素．此外，骨质疏松的发生与遗传有一定　的相关性，发现与之相关的一些候选基因，如维生素　维普资讯 http://www.cqvip.com 延边大学医学学报２００８年６月　第３１卷第２期　・　ｌ５３　・　Ｄ受体基因、降钙素基因、雌激素受体基因、类胰岛　长期ＧＣ治疗伴有性激素不足者，应接受性激素替　代治疗　］．新近应用于临床的选择性雌激素受体调　控剂雷洛昔芬可不促进子宫内膜和乳腺组织增生，　已证明对预防和治疗绝经后骨质疏松有效．４）降钙　素生长因子一１基因、甲状旁腺素基因及Ｉ型胶原基　因等．日本学者对应用ＧＣ治疗的４８名患者进行研　究发现，具有Ｂｂ基因型维生素Ｄ受体的患者在治　疗后骨密度下降明显，但李裕明等的研究结果不支　持这一结果［１　．美国风湿病学会建议，开始应用ＧＣ　（强的松剂量高于５　ｍｇ／ｄ，治疗时间长于３个月）的　素可抑制破骨细胞活性及数量，抑制骨吸收，同时可　调节骨细胞活性，促进骨生成．某些患者对二磷酸类　药物禁忌或不能耐受时，可将降钙素作为二线药物　患者应戒烟酒，加强锻炼，保持体重，增加钙的摄入，　给予钙及维生素Ｄ制剂，以预防骨质丢失［　］．研究　结果表明，地夫可特（Ｄｅｆｌａｚａｃｏｒｔ）对网状骨质的损　伤较同类药物弱，可替代强的松，减少骨质丢失［１　．　３．２　ＧＩＯＰ的预防和治疗　目前，有关预防和治疗　骨质疏松的药物较多，如维生素Ｄ和钙剂、二磷酸　盐类药物、性激素、降钙素、甲状旁腺素、维生素Ｋ及　他汀类等．１）维生素Ｄ和钙剂，１９９９年Ｓｈｒｅｙａｓｅｅ　等对有关维生素Ｄ治疗ＧＩＯＰ的随机对照试验　（１９６６—１９９７年）进行了荟萃分析，结果见维生素Ｄ　及钙剂合用与不治疗或单用钙剂者比较，可减少患　者骨矿化密度的下降程度，并有减少骨折发生的作　用ｎ引．认为维生素Ｄ与钙剂合用可作为最低限度的　预防药物，应在所有长期使用ＧＣ治疗的患者中应　用．另有试验对活性维生素Ｄ（１　ａ（ＯＨ）一Ｄ。／钙剂）　和非活性维生素Ｄ（普通维生素Ｄ／钙剂）进行比较，　结果见前者疗效优于后者．在应用活性维生素Ｄ　时，应注意监测血钙情况［１　．２）二磷酸盐类药物可　作用于破骨细胞，减少骨吸收．在１，２年的随机、双　盲、对照实验中发现，利塞磷酸盐可预防和逆转由　ＧＣ所致腰椎骨质的丢失，对治疗骨质疏松是有效　而安全的．美国风湿病学会建议测定椎骨或髋骨的　骨矿化密度，Ｔ值低于正常时应给予二磷酸盐类药　物．阿仑磷酸及利塞磷酸盐已被美国ＦＤＡ认证为　可用于治疗ＧＣ所致的骨质丢失［１　．对于不能耐受　二磷酸类药物或较年青的患者，可予以１，２５　（ＯＨ）。Ｄ。治疗［１　．３）性激素在骨代谢中有着重要　作用．绝经前后有骨质疏松的妇女，血清睾酮值低于　３００　ｍｇ／Ｌ的男性（前列腺癌患者禁忌）以及已接受　应用．但对９项有关降钙素治疗ＧＩＯＰ的研究文献　进行荟萃分析发现，降钙素治疗组在应用ＧＣ　６个　月及１２个月时，腰椎骨质丢失较安慰组明显减轻，　但在２４个月时两组间差异无统计学意义；在预防骨　折发生的危险性上两组问无显著性差异．降钙素具　有恶心及面红等副作用，应用时应予注意　。。。．５）小　剂量应用甲状旁腺素对骨吸收和骨形成均有促进作　用．据报道，周期性小剂量给予甲状旁腺素可刺激皮　质骨和松质骨的生长，其确切机制尚不清楚，可能与　防止成骨细胞和骨细胞凋亡有关．６）应用维生素　Ｋ可使服用强的松治疗的肾病患者的腰椎骨矿化密　度无明显改变或升高，骨钙素水平亦升高，认为此作　用可能与增加血清骨钙素的合成与分泌，促进骨形　成及骨矿化，亦可抑制骨吸收，从而提高骨量有　关［９］．７）在高血压和冠状动脉病与骨质疏松关系的　研究中发现，用于治疗高血脂的ＨＭＧ—ＣｏＡ还原酶　抑制剂有促进骨形成的作用，其机制可能为通过抑　制人类成骨细胞Ｒｈｏ相关激酶，提高骨形态发生蛋　白一２和骨钙素ｍ—ＲＮＡ的表达，从而降低骨折的　风险　。　．　［参考文献］　［１］Ｖａｎ　Ｓｔａａ　ＴＰ，Ｃｏｏｐｅｒ　Ｃ，Ａｂｅｎｈａｉｍ　Ａ，ｅｔ　ａ１．．Ｕｓｅ　ｏｆ　ｏｒａｌ　ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ　ａｎｄ　ｒｉｓｋ　ｏｆ　ｆｒａｃｔｕｒｅ［Ｊ］．－，Ｂｏｎｅ　Ｍｉｎｅｒ　Ｒｅｓ，２０００，１５：９９３．　［２３　Ｗａｌｓｈ　ＬＪ，Ｗｏｎｇ　ＣＡ，Ｐｒｉｎｇｌｅ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．．Ｕｓｅ　ｏｆ　ｏｒａｌ　ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｉｏｄｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｅｃｏｎｄａｒｙ　ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：ａ　ｃｒｏｓｓ　ｓｅｃｔｉｏｎａｌ　ｓｔｕｄｙ［－Ｊ］．Ｂｒ　Ｍｅｄ－，，１９９６，３１３：３４４．　［３］Ｇｕｄｂｊｏｒｎｓｓｏｎ　Ｂ，Ｉｕｌｉｕｓｓｏｎ　ＵＩ，Ｇｕ￣ｏｎｓｓｏｎ　ＦＶ．Ｐｒｅｖａ—　维普资讯 http://www.cqvip.com ・　１５４　・　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｙａｎｂｉａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｊｕｎ．２００８　Ｖｏ１．３　１　Ｎｏ２　．ｆｅｎｃｅ　ｏｆ　ｌｏｎｇ　ｔｅｒｍ　ｓｔｅｒｏｉｄ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｐｒｅｑｕｅｎｃｙ　ｏｆ　ｄｅｃｉｓｉｏｎ　ｍａｋｉｎｇ　ｔｏ　ｐｒｅｖｅｎｔ　ｓｔｅｒｏｉｄ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｏｓｔｅｏｐｏ—　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｂｙ　ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ　ｉｎ　ｍｏｕｓｅ　ｋｉｄｎｅｙ［Ｊ］．　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０００，１６４：３３９．　ｒｏｓｉｓ　ｉｎ　ｄａｉｌｙ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｐｒａｃｔｉｃｅ［Ｊ］．Ａｎｎ　Ｒｈｅｕｍ　Ｄｉｓ，　２００２，６１：３２．　［１３］Ｔａｕｃｈｍａｎｏｖａ　Ｌ，Ｒｏｓｓｉ　Ｒ，Ｎｕｚｚｏ　Ｖ，ｅｔ　ａ１．．Ｂｏｎｅ　ｌｏｓｓ　ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ　ｂｙ　ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　ｕｌｔｒａｓｏｎｏｍｅｔｒｙ　ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ　ｉｎｖｅｒｓｅｌｙ　ｗｉｔｈ　ｄｉｓｅａｓｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｅｎｄｏｇｅ—　ｎ　ＲＳ．Ｊｉｌｋａ　ＲＬ．Ｐａｒｆｉｔｔ　ＡＭ．ｅｔ　ａ１．．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　［４］　Ｗｅｉｎｓｔｅｉｏｆ　ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｓ　ａｎｄ　ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ　ｂｙ　ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ：Ｐｏｔｅｎ—　ｎｏｕｓ　ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ　ｅｘｃｅｓｓ　ｄｕｅ　ｔｏ　ａｄｒｅｎａｌ　ｍａｓｓ［Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｊ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎａｌ，２００１，１４５（３）：２４１．　ｔｉａｌ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｏｆ　ｔｈｅｉｒ　ｄｅｌｅｔｅｒｉｏｕｓ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｎ　ｂｏｎｅ［Ｊ］．　』Ｃｌｉｎ　Ｉｎｖｅｓｔ，１９９８，１０２：２７４．　［５］　Ｇｏｈｅｌ　Ａ，Ｏｒｏｎｏｗｉｃｚ　Ｇ．Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ　ｉｎｄｕｃｅ　ａｐｏｐｔｏ—　ｓｉｓ　ｉｎ　ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｓ　ｂｙ　ｔｈｅ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｂｃｌ－２，Ｂｏｘ　ａｎｄ　ｏｔｈｅｒ　ｃｅｌｌ　ｃｙｃｌｅ　ｆａｃｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｏｎｅ　Ｍｉｎｅｒ　Ｒｅｓ，１９９７，１２　（ｓｕｐｐｌ　１）：２８４．　［６］　Ｄｅｌａｎｙ　ＡＭ，Ｇａｂｂｉｔａｓ　ＢＹ，Ｃａｎａｌｉｓ　Ｅ．Ｃｏｒｔｉｓｏｌ　ｄｏｗｎ－　ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔ　ａｌｐｈａ　１（Ｉ）ｐｒｏｃｏｌｌａｇｅｎ　ｍＲＮＡ　ｂｙ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ　ａｎｄ　ｐｏｓｔｔｒａｎｓｃ　ｒｉｐｔｉｏｎａｌ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　［Ｊ］．Ｊ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍ，１９９５，５７（３）：４８８．　［７］　Ｉａｃｅｙ　ＤＬ，Ｔｉｍｍｓ　Ｅ，Ｔａｎ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．．０ｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｅｒｎ　（ＯＰＧ）ｌｉｇａｎｄ　ｉｎ　ａ　ｃｙｔｏｋｉｎｅ　ｔｈａｔ　ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，１９９８，９３：１６５．　［８］Ｈｏｆｂａｕｅｒ　ＬＣ，Ｇｏｒｉ　Ｆ，Ｒｉｇｇｓ　ＢＬ，ｅｔ　ａ１．．Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｅｒｉｎ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｂｙ　ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ　ｉｎ　ｈｕ—　ｍａｎ　ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｉｃ　ｌｉｎｅａｇｅ　ｃｅｌｌ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｐａｒａｃｒｉｎｅ　ｍｅｃｈ—　ａｎｉｓｍｓ　ｏｆ　ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｅ　—　ｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９９，１４０：４　３８２．　［９３　Ｓａｓａｋ　Ｎ，Ｋｕｓａｎｏ　Ｅ，Ａｎｅｌｏ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．．Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ　ｄｅｃｒｅａｓｅｓ　ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ　ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｒｉｎ（ＯＰＧ）：ｐｏｓｓｉｂｌｅ　ｍａｃｈａｎｉｓｍ　ｆｏｒ　ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ［Ｊ］．　Ｎｅｐｈｒｏｌ　Ｄｉａｌ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２００１，１６（３）：４７９．　［１Ｏ］Ｄｏｖｉｏ　Ａ，Ｓａｒｔｏｒｉ　ＭＬ，Ｍａｓｅｒａ　ＲＧ，ｅｔ　ａ１．．Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｃｏｒｔｉｓｏｌ　ｂｕｔ　ｎｏｔ　ｅｓｔｒａｄｉｏｌ　ｏｎ　ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ（ＩＬ）一６　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｂｙ　ｈｕｍａｎ　ｏｓ－　ｔｅｏｂｌａｓｔ—ｌｉｋｅ　ｃｅｌｌ　ｌｉｎｅｓ　ｗｉｔｈ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ　ＩＬ，６　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，２００１，１５（ｉ）：４７．　［１１］苏欣，廖二元，彭建，等．雌二醇对人骨肉瘤ＭＧ　６３细　胞株护骨素、护骨素配体及其相关因子的调节［Ｊ］．中　华内科杂志，２００３，４２：８００．　［１２］Ａｋｅｎｏ　Ｎ，Ｍａｔｓｕｎｕｍａ　Ａ，Ｍａｅｄａ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．．Ｒｅｇｕｌａ－　ｔｉｏｎ　ｏｆ　ｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ－１‘‘ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ　ａｎｄ－・２４・－ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ　［１４］Ｌａｋａｔｏｓ　Ｐ，Ｎａｇｙ　ｚ．Ｋｉｓｓ　Ｌ，ｅｔ　ａ１．．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ　ｂｙ　ａｌｆａｃａｌｃｉｄｏｌ［Ｊ］．　ＺＲｈｅｕｍａｔｏｌ，２０００，５９（ｓｕｐｐ１）：１４８．　［１５］李裕明．徐琳，陈璐璐．糖皮质激素所致骨质疏松与维　生素Ｄ受体基因型相关性的初步研究［Ｊ］．中华风湿病　杂志，２００３，７：６０８．　［１６］Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏｆ　Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ　Ａｄ　Ｈｏｃ　ｃｏｍｍｉｔ－　ｔｅｅ　Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ－Ｉｎｄｕｃｅｄ　Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ．Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａ—　ｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉ—　ｃｏｉｄ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｈｅｕｍ，２００１，　４４：１　４９６．　［１７］Ｅａｓｔｅｌｌ　Ｒ，Ｒｅｉｄ　ＤＭ，Ｃｏｍｐｓｔｏｎ　Ｊ．Ａ　ＵＫ　ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ　ｇｒｏｕｐ　ｏｎ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｅｏｉｄ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｏｓｔｅｏ—　ｐｏｒｏｓｉｓＥＪ］．Ｊ　Ｉｎｔｅｒｎ　Ｍｅｄ，１９９８，２４４：２７ｉ．　［１８］Ａ　ｍｉｎ　Ｓ，ＬａＶａｌｌｅｙ　ＭＰ，Ｓｉｍｍｓ　ＲＷ．ｅｔ　ａ１．．Ｔｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ　ｉｎ　ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：ａ　ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｔｉｃ　ａｐｐｒｏａｃｈ［Ｊ］．ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍ，１９９９，４２：　ｌ　７４０．　［１９］Ｒｉｎｇｅ　ＪＤ，Ｃｏｓｔｅｒ　Ａ，Ｍｅｎｇ　Ｔ，ｅｔａ１．．Ｔｈｅｒａｐｙ　ｏｆ　ｇｌｕ—　ｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ　ｗｉｔｈ　ａｌｆａｃａｌｃｉｄｏｌ／ｃａｌｃｉ—　ｕｍ　ａｎｄ　ｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ／ｃａｌｃｉｕｍ［Ｊ］．Ｚ　Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，２０００，５９　（３）：１７６．　［２Ｏ］Ｃｒａｎｎｅｙ　Ａ，Ｗｅｌｃｈ　Ｖ，Ａｄａｃｈｉ　ＪＤ，ｅｔ　ａ１．．Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｏｒｔｉｃｏｄｔｅｒｏｉｄ－ｉｎ—　ｄｕｃｅｄ　ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｃｏｃｈｒａｎｅ　Ｄａｔａｂａｓｅ　Ｓｙｓｔ　Ｒｅｖ，　２０００，２：１９８３．　［２１］Ｏｈｎａｋａ　Ｋ，Ｓｈｉｍｏｄａ　Ｓ，Ｎａｗａｔａ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．．Ｐｉｔａｖａｓｔａ—　ｔｉｏｎ　ｅｎｈａｎｃｅｄ　ＢＭＰ－２　ａｎｄ　ｏｓｔｅｏｃａｃｉｎ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｂｙ　ｉｎ－　ｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｒｈｏ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｋｉｎａｓｅ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｓ　［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ｒｅｓ　Ｃｏｍｍｕｎ，２００１，２８７（２）：　３３７．囵