世界神经病学发展史

#医史#

世界神经病学发展史

王维治 付锦 邱浩彰

神经病学的发展走过了漫长的历程,19世纪之前的数

百年是神经病学的相关基础学科如解剖学、生理学和病理学的准备期,直至19世纪中叶才步入真正意义的神经病学诞生和发展期,进入20世纪后临床神经病学得到飞速的发展,20世纪末分子生物学的发展更为它展示了美好的前景。

一、神经病学的发展凝聚着世代科学家的心血和患者的贡献

许多疾病的发现和阐明通常要许多人付出努力,有时会历时数百年。例如,对重症肌无力(MG)的研究,英国医生Willis最早在1672年描述1例肢体及延髓肌极度无力的患者;约200年后法国医生Herard描述了该病肌无力的波动性,Erb(1878)和Goldflam(13)明确地阐述了本病的特点,并指出可发生延髓麻痹。Jolly(15)首次将该病命名为重症肌无力,并证明可通过重复刺激运动神经使/疲劳0肌肉不断地应答电流刺激而复制出肌无力,他还建议用毒扁豆碱治疗本病而未被重视,直至Reman(1932)及Walker(1934)证实此药的治疗价值。Compbell和Bramwell(1900)以及Oppenheim(1901)提出MG是由于神经肌肉传导障碍所致,明确了MG的临床概念。1901年Laquer和Weigert首次注意到MG与胸腺瘤的关系,1949年Castleman及Norris首先详尽地描述了MG的胸腺病理改变。1905年Buzzard发表了MG临床病理的详细分析,指出了胸腺异常以及肌肉淋巴细胞浸润或称为淋巴溢,并假设存在一种自身毒物导致肌无力和胸腺病变,他还指出MG与甲状腺功能亢进症(Graves病)有密切关系,现在人们了解它们存在共同的自身免疫基础。1960年Simpson及Nastuk等各自地从理论上阐明了MG的自身免疫机制,自1973年以来MG的自身免疫机制通过Patrick、Lindstrom、Fambrough、Lennon及Engel等一系列研究者的杰出工作得到确立。MG治疗学发展史可首先追溯到20世纪40年代采用胸腺摘除术,50年代中期新斯的明已成为MG的标准治疗方法,60年代开始普遍应用皮质类固醇及其他免疫抑制剂,70年代运用血浆交换疗法,90年代应用大剂量免疫球蛋白静脉滴注治疗肌无力危象等,使该病实际上成为一种可以治疗的疾病,并使病死率显著下降。

此外,患者的忍耐与合作,他们在诊断和治疗中所忍受

的痛苦,对自身疾病的记录,以及承诺试验治疗和身后进行尸体解剖等,都为神经病学发展做出不可替代的贡献。例如,关于多发性硬化(MS)的第一份临床描述见于AugustusD.Este公爵(1794~1848)的日记,他是英国维多利亚女王的表弟和英王乔治三世的孙子,发病时28岁,1822年岁末他乘车去外地探访一位挚友,不幸的是,他的朋友在他到达前不久去世,使他万分悲痛,葬礼过后他阅读许多刚送来的信函时,突然感觉视物不清,随后去爱尔兰休养眼睛,视力很快恢复。症状颇似球后视神经炎,可能与旅途劳顿和过度悲伤有关,后来自发缓解,都符合MS典型临床特点。1826年1月再次出现视力下降后又自行缓解,1827年11月病情再度加重,出现视物双影,但后来复视也消失。以后在凸凹不平的石子路上行走不便,下楼梯也不自如,肢体发硬,颇似痉挛性截瘫,并相继出现感觉异常、尿潴留等。到1843年须靠手杖保持身体平衡,直至1848年12月死前的最后几年他都是在轮椅上度过的。这位公爵的日记翔实生动地记录长达26年的病史和症状,以及他遍访西欧各国求医,当时对此病的认识和治疗方法。

Thomsen(1876)曾详细地描述了他本人及其家族四代人罹患肌强直的表现,后来将先天性肌强直称为Thomsen病,也是这类的例子。

二、纪元前至中世纪的神经病学雏形

原始人类大都相信疾病是被敌人或超人的魔力所影响,为了克服疾病,古代的巫医常常使用一些草药或魔法,他们要熟悉和采用一些符咒及法术用来抚慰愤怒的神明。在印尼/俑人0是用来驱逐疾病的,婆罗洲的Punan俑人代表产生疾病的恶魔。另一个有趣的例子是在Navaho用以治疗患者的祭奠上,巫医先在地上画好自己所设计的图样,将患者放在图样的,然后占挂神明,若神明不喜欢此图样,参加祭奠的人都跑开让患者死去,相反则巫医开始治疗患者。巴比伦历史记载祭司们收集各种用泥土制成的器官,分别放在夹着不同预言的方块上用来占卜。

早在3700年前(公元前1700年),著名的埃及医生,也是曾建造金字塔的建筑师Imhotep,第一次用象形文字记载了48例不同类型的外伤及战伤病例,描述了检查、诊断和处理等。首次采用了脑、脑膜、颅缝等专用词汇来描述人体,并提及脑损伤可引起对侧肢体瘫痪,颈椎脱位可导致四肢瘫痪和尿失禁,这是人类史也是神经病学史上第一份记载的医学

作者单位:150086哈尔滨医科大学附属第二医院神经科(王维治、付锦);新光医院神经科(邱浩彰)

文献,是人类认识神经系统疾病的开端。最早有关头痛的记载大约也是在3500年前埃及路克索的古代医学摘要草书#472#中华神经科杂志2003年12月第36卷第6期 ChinJNeurol,December2003,Vol36,No.6

家和科学家,宛如群星灿烂。当时的艺术家对人体解剖学发生了浓厚的兴趣,达尔西曾绘制了750多幅精美准确的解剖图谱。米开郎琪罗从掘墓者索来尸体进行解剖,并根据模特儿画出了强健的富有活力的体态,他研究人体由外表而深入内部,我们从他的/大卫及圣母与婴儿0等作品中可以看出他研究人体的深刻。拉斐尔(Raphael,1483~1520)在画/昏睡的处女0柔弱的四肢时,衬托着熟睡的身体,明显地表现出解剖学精细构造。他们不仅主张用实验和数学方法来研究自然,而且认为必须把经验与理论及科学紧密地结合在一起,才能揭示真理,应当把经验与理论的关系理解为观察-归纳-发现真理的过程,提出了科学的归纳与演绎的方法[2,3]。

比利时学者维萨里(Vesalius)1543年发表了5人体的构造6一书,系统地描述了人体的骨骼、肌肉、血管和神经,以及胸腹腔内脏器官、脑垂体及眼球,这是人类史上第一部完整的人体解剖学教科书,标志着人体解剖学的建立。随后,JohannesDryander发表了第一部头部解剖的专著;颅底动脉环的发现者、英国医生ThomasWillis在16年出版了他著名的关于脑部解剖和脑血液循环的著作,奠定了神经解剖学的基础。

从葛伦到文艺复兴整整经历了1500年的时间,虽然文艺复兴时期的解剖学使大脑解剖更加清楚,但对人类的心智所在是心还是脑的观念仍未确定。17世纪哲学家迪士卡(Descartes,1596~1650)认为,人类的行为与动物的行为皆由脑控制,而高贵的心灵则是由/心0来控制。

四、近代神经病学发展时期

随着文艺复兴时期奠基的人体解剖学,又经历了17世纪生理学及18世纪的病理解剖学、电生理学及神经组织学的发展。文艺复兴之后的400年间的近代医学被称为实验医学时代,堪称是医学发展史上崭新的一页。

1761年,意大利医学家莫干尼(Morgagni)的5疾病的位置与原因6一书奠定了病理解剖学基础。18世纪富兰克林的电气学使许多学者对于电的原理有了更深的了解,意大利医学家伽伐尼(Galvani)于1786年发现蛙腿在起电机放电时可引起收缩,被视为电生理学发展的起点。1791年他又设计了青蛙的神经肌肉装置,把神经、肌肉与两种不同的金属连接起来,当这两种金属互相接触时可引起肌肉收缩,所以认为蛙腿的收缩是由于神经肌肉组织呈现瞬间电流的缘故;但许多学者对伽伐尼的发现持不同的看法,直至19世纪中叶,德国生理学家杜布瓦#雷蒙(DubioReymond)再次证明神经在受刺激时,沿神经冲动的方向确实产生电位变化,证实了神经动作电位、静息电位及运动神经离心传导和感觉神经向心传导的电变化;Helmont(1850)测定了神经传导速度,这些工作奠定了神经电生理学基础。

由于神经系统的结构及功能极其复杂,临床上人们对神经系统疾病的认识和治疗远远地落后于其他系统疾病。在19世纪以前的漫长时期,内科医生只是依靠简单的传统物理检查法进行临床诊断,他们长期被许多迷惑所困扰,在蒙中(现珍藏于大英博物馆),曾提及半侧头部疼痛。在古埃及历史文献中还可以看到很多神经科和神经外科疾病的记述,例如,1份报道中曾描述一位大臣在战争中受伤引起慢性硬膜下血肿,经手术后治愈。在地球另一端的秘鲁古老居民中,考古学家常常从坟场出土的头盖骨上发现上面钻了一个十分清楚的圆孔,这些头骨已被世界各地的博物馆及考古学研究所收藏。据考证,这些古老的居民有一种迷信,认为人类头痛的原因是由于恶灵居住在人的头盖骨内,所以利用简单的环钻术在头盖骨上钻洞让恶灵跑出,可使患者的头痛减轻。

古希腊时代Hippocrates(BC460~379)被称为西方医学之父,他丰富的神经病学知识受到人们的赞誉,他认为大脑不仅与感觉有关,也是智力的来源,但他的观点却不为亚里士多德同意。当时他已发现局部脑损害可引起对侧肢体抽搐,并论及肺结核合并脊柱畸形、脊髓压迫症、昏迷、失语、瞳孔不等、视力障碍、面瘫和坐骨神经痛等,记述了最早的钻颅术,描述头痛症状,因此Hippocrates的专著曾在2000余年中被外科医生奉为经典。

罗马帝国时代因有大师葛伦(Galen130~200)被称为人类早期神经病学发展的第二个伟大阶段,Galen曾做过详细的动物解剖,并发现大脑及小脑的构造,他主张小脑是感觉中枢,大脑是运动中枢,他还发现了脑室,认为可能与心室的功能类似,Creutz称他为实验神经生理学奠基者。

在中世纪(公元5~15世纪),由于宗教的束缚,解剖被视为禁忌,医学发展停滞不前。虽然在欧洲已经有了医院、医学院及综合大学的医科专业,但讲授的内容却有很多错误,或只是空头讲授理论而无临床实践,对神经系统的认识更是非常肤浅,而且还包含许多迷信色彩。在蔑视人体的中世纪,医学再度回到了魔法与法术之中,解剖学变成僵木而抽象的教条,许多不懂解剖学的艺术家只是不停地临摹前人的作品,偶尔有人描写胎儿在母体内不同的位置,有的人描写鼻息肉、疝气、痔疮及白内障手术等。最早的尸体解剖图出现在13世纪,描写一位医生拿着他解剖的肝脏向一群人们解释。14世纪出现许多描绘人体下蹲时一连串动作表现出肌肉、血管、神经和骨骼相关位置的图片,有的描绘怀孕的妇女和男女生殖器官图片,由于这些图片大部分抄自3世纪的作品,所以画的差不多都有相同的格调,缺乏真正的解剖形态,例如,像鞋状的脾脏、五叶的肝脏、核桃状的心脏和肺脏、6个腔室的子宫等

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三、文艺复兴时期的神经病学

Verrochio(1435~1488)首先将尸体解剖应用于医学院的教学,他还用蜡或大理石雕出人体在运动中肌肉表现的姿态,使这黑暗的时代重露出一缕曙光。15~16世纪的文艺复兴了人们的思想,人们开始摆脱中世纪的愚昧和经院哲学的桎梏,对自然界进行系统的实验观察和思索,天文学、物理学、生物学及医学等一整套近代科学开始诞生和萌芽。

这一伟大的时期造就了如达尔西、培根、米开郎琪罗(Michelangelo,1475~15)等伟大的艺术家、思想家、哲学中华神经科杂志2003年12月第36卷第6期 ChinJNeurol,December2003,Vol36,No.6昧无知的漫漫长夜中踟蹰前行。

五、十九世纪现代神经病学诞生期

19世纪成为现代医学史上一个重要的发展时期,现代神经病学的发展是与基础神经科学的建立和发展相伴随的。随着显微镜技术的不断进步,建立了细胞学和细菌学,生理学、病理学、微生物学及免疫学等也成为的学科,神经病理学从器官病理学走向细胞病理学。许多现代医学理论体系基本上是在19世纪初步确立的,随着自然科学的发展和实验技术的进步,发明研制了很多新型仪器和工具,提高了诊断和治疗水平,并将临床医学,包括神经病学推向了一个崭新的发展阶段。

法国外科医生PierrePaulBroca(1824~1880)通过细致的临床观察首先描述了2例患者能够理解语言而不能讲话,死后经尸体解剖发现病变均位于左额叶后下部,经过更多的病例资料的积累,Broca提出人脑的语言中枢在额下回后部,并宣布/我们用左侧半球说话0(Wespeakwiththelefthemisphere),后来被命名为Broca区,这种运动性失语症被称为Broca失语。德国生理学家Fritsch和精神病学家Hitzig(1870)采用动物实验创立了脑功能定位学说,Batholow根据这一学说建立了临床神经系统检查法,为神经系统疾病的定位诊断提供了理论依据和实际方法,从而极大地推动了临床神经病学的发展。德国神经病及精神病学家CarlWernicke(1848~1905)在他26岁时(1874)提出一种新型的失语症,患者能够讲话,但不能理解语言,包括他自己讲的话,并指出病变部位在左颞叶后部。

意大利组织学家高尔基(CamilloGolgi)在Pavia大学执教时,致力于寻找新的神经系统染色技术,虽然当时已有组织固定及苏木精染色,但这些方法不能满足研究复杂的神经系统的要求。1873年他发现用银灌入,然后用重铬酸钾使组织硬化的染色方法,后来以他的名字命名为Golgi染色或灌注,使人们第一次看到了完整的神经细胞及其周围相关结构,是对神经病理学研究的划时代贡献。1875年他发表了关于嗅球的文章,1885年出版关于中枢神经系统精细解剖的专著,他的实验室吸引并培养了一大批来自世界各地的优秀的神经科学家。

与Golgi同时代的Ram󰀁nYCajal于1852年生于西班牙,父亲是一位乡村医生,童年时是一个热衷于绘画的孩子,正规的绘画训练使他在后来的医学研究中因留下了一幅幅美妙逼真的神经系统构造插图而名扬于世。1887年他被任命为马德里大学的组织病理学教授,一个偶然的机会,著名的精神病学家LuisSimarroLacabra从巴黎带回了银染方法制作的标本,如同用中国的水墨技法绘出的一幅画卷,令Cajal惊叹不已,正如他所述,/一种狂热的不可抑制的求知与探索的欲望吞噬了我0,他以超乎常人的工作热情用这种神奇的方法投入大量的研究。他推翻了JosephvonGerlach认为神经是一个连续的网状组织的学说,此学说曾得到Golgi的支持。他提出神经系统的基本单位是单个神经细#473#

胞,11年命名为神经元(neuron),这个发现奠定了神经系统构成的基本理论。而且,他还提出了神经元联系的基本法则,即由树突和胞体接受信息,通过轴突传出信号至末梢。Golgi与Cajal这两位著名的神经组织学家第一次完整地阐述了神经元的结构及传导方式,为神经系统的微观研究展示了一片新的天地。因此,他们二人分享了1906年诺贝尔医学奖。

临床神经病学是从内科学中分离发展起来的,19世纪曾经涌现出许多杰出的神经病学先驱者。1817年英国医生JamesParkinson的Essayontheshakingpalsy是第一部神经病学专著,他同时也是考古学家,出版了3册古生物著作。1840年德国MoritzHeinrichvonRomberg写成神经病学的第一本专著LehrbuchderNervenkrankheiten,这是当时一本有关神经系统疾病病理的出色的著作。vonRomberg于1854年又写成神经系统疾病教科书,被誉为神经病学教育的发端。1862年美国WeirMitchell对内战中伤员的灼痛症状作了生动的描述,这时期在医院已经建立了神经疾病专科。1872年第一个神经病学家协会在美国成立。

Neurology一词最先由Willis在他的DeCerebriAnatome中应用,Willis是第一个把脑神经与脊神经进行区分的人,将脊神经分为周围神经和自主神经,并对脊髓进行了描述。

现代临床神经病学的发展与夏科(JeanMartinCharcot)的名字是分不开的[4]。1825年11月29日Charcot诞生于巴黎,童年的Charcot是一个性格沉静、寡言的孩子,喜欢读书绘画,天赋颇高,在童年时期就显示出科学研究的超群能力和天赋。Charcot早年潜心于风湿症、痛风和老年病的研究,1862年他在Salp󰀂tri󰀃re医院被任命为主治医生,开始了神经病学临床研究。1872年晋升为神经病理学教授,发表了许多脑、脊髓及其他病理报道。1882年他担任该院的院长,以后建立了神经科并担任神经科主任,一直到他去世。他建立了神经科病房、门诊、病理学和常规实验室,并配备了照相器材及其他教学设备。Charcot具有对教学的极大热情、丰富的临床经验和献身科学研究的精神,当时达到了事业的巅峰,获得了很高的国际声誉,世界各地的医生都来听他的临床讲座,Salp󰀂tri󰀃re医院也以研究和治疗神经疾病的特色而著称。

Charcot对神经病学的贡献还包括对多发性硬化(MS)、肌萎缩侧索硬化症(Charcot病)、糖尿病性关节病(Charcot关节)、脑功能定位、痉挛性瘫痪、失语症和癔病等研究。有人说,Charcot是Salp󰀂tri󰀃re医院的凯撒大帝,他使Salp󰀂tri󰀃re医院由一所监狱和无家可归女性的收容院变成世界上最大的临床治疗中心之一。一走进Salp󰀂tri󰀃re医院的拱形门就可以看到占主导位置的圆顶式建筑,他的学生们捐赠铸造的Charcot的铜像立于Salp󰀂tri󰀃re医院的庭院内,正如Charcot曾处于这座智慧殿堂的中心。当他来到这个世界时,神经病学还处于/婴儿期0,而当他离开人世时神经病学已进入/成年0。在一百多年后的今天,我们犹能感受到被称为现代神经病学之父的Charcot的风采,感受到他献身人类医学与健#474#康的非凡智慧。

中华神经科杂志2003年12月第36卷第6期 ChinJNeurol,December2003,Vol36,No.6

经精神病学家哥萨可夫(Korsakov,1857~1900)因首次描述酒精性多发性神经病和Korsakov精神病而闻名于世。

自18世纪末至20世纪中叶实验免疫学走过了漫长的发展历程,给人类带来了福音,19世纪巴斯德发明狂犬疫苗,20世纪初伤寒菌苗、卡介苗等相继问世。奥地利牧师孟德尔(Mendel,1822~1884)是研究生命遗传现象的先驱[6],他在1865年发表了5植物杂交试验6,认为遗传因子控制机体性状的发育,并提出著名的孟德尔定律(分离律和自由组合律),奠定了遗传学的理论基础。1900年荷兰的deVries、德国的Correns和奥地利的Tschermak在各自的杂交试验中证实了孟德尔定律,这标志着现代遗传学的诞生。美国遗传学家摩尔根(T.H.Morgan,1866~1946)及其同事通过染色体结构和行为来研究遗传现象,建立了经典细胞遗传学,1910年发表5果蝇性连锁遗传6一文,揭示了遗传的新规律(连锁与交换律),并采用基因这一术语代替孟德尔遗传因子。

美国神经病学家BernhardDattner(1887)发明腰椎穿刺针及腰椎穿刺方法,Quincke(11)也介绍过腰穿,但直至1912年法国神经病学家WilliamMestrezat精确地分析脑脊液化学成分,并首次将脑脊液细胞及化学成分变化与疾病过程相联系,从而为神经系统感染性疾病诊断和治疗奠定了基础。

六、二十世纪前、中叶现代神经病学发展期

20世纪是现代医学及生命科学大发展时期,各领域都取得了巨大进展。神经病学继承了18、19世纪神经解剖学、神经生理学及神经病理学的丰硕成果,继续取得了令人惊叹的进步,20世纪初神经病学舞台上星光璀璨,伟人辈出。

15年德国实验物理学家伦琴(Roentgen,1848~1923)报道高压电流通过阴极管时发出某种射线可使荧光板发光,伦琴将它命名为X射线。这一发现轰动了世界,为放射医学的建立和发展奠定了基础,X射线应用也极大地促进了许多医学分科的发展。在发现X射线25年之后,伦琴被授予荣誉医学博士学位,为了纪念他的功绩,把X射线命名为伦琴射线。

20世纪初现代神经外科诞生,它的先驱者和奠基人是美国的Cushing(1869~1939),他原本是普通外科医生,工作作风严谨、手技精巧。他长期从事脑肿瘤研究,一生做了2000多例脑肿瘤手术,在当时病死率最低,疗效最好。他对垂体瘤、胶质瘤、脑膜瘤及听神经瘤研究颇有建树,并与他的助手Bailey、Eisenhardt合作,对脑肿瘤进行了系统分类。他还成功地定义了很多重要的神经系统综合征,使脑部定位更加丰富。Cushing学识渊博,为后世留下很多著述,以他的名字命名的14种手术、技术及综合征等都将永远是神经科学的宝贵财富。1912年他在波士顿哈佛大学医学院建立了神经外科中心,为美国及世界各国培养了许多的杰出的神经外科医生,为现代神经外科的发展作出了不可磨灭的贡献。

Cushing的学生WalterEdwardDandy(1886~1946)也是另一位法国神经病学家巴宾斯基(JosephBabinski)也对现代神经病学的发展产生过巨大的影响[5]。1857年Babinski生于巴黎,父母是波兰人,他从22岁开始从事病理解剖学和神经组织学工作。1885年他来到Salp󰀂tri󰀃re医院神经科,主张并重视用神经检查法鉴别器质性与功能性瘫痪。直至Charcot去世,Babinski才在名人的身后走出来,展现了他的魅力和才华。16年,39岁的Babinski向巴黎生物学会会员首次正式地描述了/足趾现象0,18年他在医学讨论会(SemaineMedicale)周刊上发表了/关于足趾现象及其症状学0一文,描述了引出足趾反射的技巧,列举了可出现/足趾现象0的7种不同中枢神经系统疾病。特别指出,/足趾现象可由锥体系病变引起,不论其损伤的时期、程度及范围如何0。从那时起,这一发现传遍西方各国,后来被人们称为Babinski征。Babinski征作为最经典和重要的病理反射,既如此简单,又具有极深刻的涵义,任何一个神经体征的分量都不能与它相提并论。足趾征已与Babinski的名字一起被写进全世界的医学教科书,每天都被神经科的医生使用,并将直到永远。他还发现了许多临床综合征,例如,Babinsk-iFlolich综合征(生殖器官发育不良但无肢端肥大症的垂体瘤),Babinsk-iNageotte综合征(偏身协同不能,行走偏斜,瞳孔缩小伴交叉性感觉障碍和交叉瘫等)。他还深入地研究偏侧面肌痉挛和小脑症状学,轮替动作检查法也要归功于他。

对腔隙性梗死的研究和发现可以追溯到法国神经病学家PierreMarie的贡献,他在高血压患者尸解脑标本最早记述了腔隙性病变。Lhermitte征是PierreMarie和Chalelom在1917年首次描述的,1920年Lhermitte首次报道,1928年在美国杂志发表,从此Lhermitte征为世界所知,PierreMarie等成为幕后英雄。有趣的是,与PierreMarie失之交臂的还有著名的Babinski征,12年PierreMarie在一部著作中描述Friedreich共济失调时,一幅插图清晰地显示Babinski征表现。他是强直性脊椎炎的先驱探索者,是小脑扁桃体疝发现者,在小脑功能和失语症研究中都做出重要的贡献。

HenryHead是与PierreMarie同时代的另一位著名神经病学家,他细心敏锐,充满灵性与睿智。他对轴索的解剖及生理功能、失语症和周围神经病均有深入广泛的研究,并出版了两部失语症研究专集,对失语症发生及语言中枢的解剖与功能进行了系统研究与论证,为现代失语症理论奠定了基础。

随着现代解剖学的发展,人们对大脑的微观结构产生了极大的兴趣。法国神经病学家巴杨热(JulesGabrielBaillarger)1856年首先从解剖学描述大脑皮层分为6层及其联系纤维,1869年德国解剖学家迈纳特(ThwadorMeynert)扩展了皮层构筑学,解剖学家和组织胚胎学家贝茨(Bets,1834~1874)在他40岁时发现了大脑皮质第5层大椎体细胞,后人为纪念他的贡献命名为Bets细胞。神中华神经科杂志2003年12月第36卷第6期 ChinJNeurol,December2003,Vol36,No.6神经外科的巨匠,他于1913年确立了脑积水的现代概念,首倡用脉络丛切除术、第三脑室造瘘术和导水管成形术来治疗脑积水。1918年他创立了气脑造影术,是当时检查颅内占位性病变的最重要的方法,对许多神经系统疾病和脑肿瘤的治疗有独特的见解。1927年葡萄牙医生AntonioEgazMoniz发明了脑血管造影术,为脑血管疾病的诊断和治疗展示了更广阔的空间。

20世纪之初,伟大的生理学家巴甫洛夫提出了著名的条件反射学说,他一生在血液循环、消化生理及高级神经活动等三个方面对生理学做出了杰出的贡献,是高级神经活动生理学的创始人。他早年进行血液循环生理研究时就注意到神经系统对心脏活动的影响,发现了支配心脏活动的四种神经,即减慢神经、加速神经、减弱神经和加强神经等,第一次说明了神经调节心脏活动的机制。在研究消化生理过程中因发现了所谓/心理性分泌现象0而提出条件反射的概念,从而开辟了高级神经活动生理研究的全新领域。他创立的高级神经活动学说继承和发展了反射论的基本思想,进一步提出了条件反射的三项基本原则,即决定论原则、分析与综合统一原则、功能与结构统一原则。把机体看成一个完整的系统,研究在环境条件作用下大脑皮质对机体的作用和对外界刺激信号的反应功能,揭示了条件反射形成的基本条件、方式和程序,以及中枢神经系统兴奋与抑制的基本过程,因此而荣获了1904年诺贝尔生理学和医学奖。

著名的英国神经生理学家、神经生理学创始人谢灵顿(CharlesSherrington)终生致力于神经生理学研究,他兴趣广泛,是一位才华卓越的诗人、哲学家、历史学家和社会活动家。他主要致力于脊髓生理研究,以惊人的毅力精细地解剖了每一根脊髓神经的感觉纤维与运动纤维的分布配置,填补了生理反射解剖学知识的空白,在研究分析了大量的脊髓反射,并对反射中肌肉活动采用定量分析后,逐步形成了神经系统整合作用的重要概念,作了生动的描述,他的5神经系统的整合作用6一书于1906年出版,被认为是神经生理学发展史上划时代的事件,奠定了现代神经生理学基础,在神经科学史上占有重要地位。

英国的细胞神经生理学家EdgarDouglasAdrian(18)早年毕业于剑桥大学,他发现了神经冲动,提出以/全或无0方式传导,首创了感觉及运动性单神经纤维插入和记录技术,并发现单一感觉性轴突的感觉与神经冲动频率的简单相关性,指出脑可通过受体突触的轴突接受所有的信息,这意味着精神联系是感觉神经物理事件的极为精确的复制,他因此而与Sherrington共同摘取了1932年诺贝尔生理学和医学奖桂冠。

1924年德国精神病学家柏格(HansBerger)用两根白金针刺入患者头皮下直抵颅骨作为电极,用真空管放大器将此电场所传出的电流加以放大,用普通心电图电流计纪录其电位差,发现了脑电图的A-波及B-波,柏格认为这两种波型是脑的正常活动,并命名为脑电图。直至1929年他才公开发#475#

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表了关于脑电图的论文,并相继观察报道了正常人及癫

脑瘤和其他精神病患者的脑电图,1924年7月6日为人类脑电图的发明日,Berger被公认为脑电图的创始人,随着神经生理学家对运动神经生理研究的不断深入,脑电图检查技术逐渐发展成熟。

澳大利亚神经电生理学家JohnCarewEccles,自1927年开始在谢灵顿的指导下从事神经反射以及中枢神经系统与周围神经系统突触传递机制的研究,确立了中枢与外周神经系统突触的化学传递理论,揭开了神经突触及神经肌肉接头神经冲动传导的奥秘,使人们对神经系统的认识更加完整和系统,因而获得了1963年诺贝尔生理学和医学奖。

1928年英国细菌学家弗莱明等发现青霉素具有很强的杀菌作用,1943年被首次应用于临床,对脑膜炎、猩红热和梅毒等疾病具有神奇的疗效。青霉素的发现改变了治疗神经系统感染性疾病的历史,也改变了这类患者的命运。抗生素的发现是人类医学史乃至整个人类历史上的重大事件,从抗生素问世之日起,它就一直是人类战胜疾病的一把利剑,是人类健康生存的守护神。

1952年美国病毒学家索尔克(JonasEdwardSalk)发明了在组织中培养脊髓灰质炎病毒的技术,为脊髓灰质炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒及腮腺炎病毒等嗜神经病毒减毒疫苗的制备奠定了基础。索尔克的发现为人类及千百万儿童和家庭带来了健康的福音,也使人类改变了自己的命运。索尔克因此而获得了1956年诺贝尔生理学和医学奖,他当之无愧于这一伟大的荣誉。

七、二十世纪后叶现代神经病学辉煌期

20世纪后叶,由于整个医学科学理论体系的完善、分子生物学技术的发展和超微结构研究的进步,以及新的实验技术和方法的出现,现代医学的发展进入了全新的时代,神经科学和神经病学的进展也达到它的发展史上最辉煌的时期。

美国药理学家LuliusAxelrod因发现神经传导物质贮存、释放和失活机制,而获得1970年诺贝尔生理学和医学奖。1973年,美国精神病学家SolomanHalbertSnyder在神经组织发现了吗啡受体。

英国工程师SirGodfreyNewboldHounsfield发明的电子计算机断层扫描术(CT)是临床神经病学发展史上一个划时代的丰碑,实现了神经内、外科医生对神经系统认识欲化神奇为直白,对神经系统疾病诊断欲化分析、推理为直观的梦想。CT技术极大地提高了神经系统疾病的诊断水平,为经典的神经系统检查及定位诊断原则增添了有力的依据,加速了临床神经病学的发展进程,使无数的神经系统疾病患者获益。这是20世纪医学史上最伟大的创造之一,他因此获得1979年诺贝尔生理学和医学奖。正是有了CT的基础,才得以发展了磁共振成像(MRI)、数字减影脑血管造影(DSA)和正电子发射计算机断层扫描(PET),推动了神经病学日新月异的发展。

此外,美国神经生理学家DavidH.Hubel与TorstenN.#476#中华神经科杂志2003年12月第36卷第6期 ChinJNeurol,December2003,Vol36,No.6

作距离发现真理仅有一步之遥。1969年人类第一个基因被分离成功。60~70年代,Monod和Jacob提出了操纵子学说,亦即基因的概念,与Watson和Crick的模板学说构成了诠释生命现象实质的姊妹篇。

1990年首先在美国启动的人类基因组计划(HGP)是国际科技合作的成功典范,英国、日本、法国、德国和中国科学家先后加盟。我国是惟一参与的发展中国家,但我国科学家仅用半年时间就完成了承担的1%的人类基因组测序工作,在这一伟大的科学丰碑上刻下了中国人的名字。各国科学家历尽艰辛,用了10年时间破译这本生命的天书,其意义难以估量,这是人类科学史上一个里程碑式的创举。揭示基因的奥秘必将为数百种神经遗传病,以及老年性痴呆、疯牛病、家族性淀粉样变、家族性高胆固醇血症的基因诊断及基因治疗提供了新的方法。

纵观医学科学发展的历史长河,20世纪取得的成就是空前的,甚至比此前人类有史以来所有成就的总和还要多。美国国会批准美国神经学会(AAN)提出/脑的十年0(thedecadeofbrain,1991~2000)研究计划也足以证明,神经科学研究在当今时代的重要性。尽管神经科学及神经病学已经取得了前所未有的发展,无数的科学先驱为人类做出了划时代的卓越贡献,赢得了人们永远的怀念和崇敬。然而,在神经科学领域,困扰人类几千年的许多问题,如学习、记忆、行为和情感的物质基础,脑活动的机制;在神经病学领域,许多疾病的发病机制及有效的治疗方法,艾滋病和疯牛病的防治等,仍有待我们去探索和解决。

生命科学将成为21世纪的带头学科,神经科学正是占据生命科学的制高点,在这一领域云集着当今世界一流的科学家,也将有更多的优秀青年神经科学家和神经病学家为之付出不懈的努力。我们确信,凭借人类的无穷智慧、科学方法和锲而不舍的追求,必将继续开创神经科学和神经病学硕果累累、人才辈出的繁荣时代。

参

考

文

献

Wiesel及RogerW.Sperry等,由于对视觉机制和神经功能研究的贡献而分享了1981年诺贝尔生理学和医学奖,Hubel与Wiesel是对视觉功能研究而得奖,而Sperry是研究大脑高级功能与分割脑而得奖。1983年KayDavies确定了Duchenne型进行性肌营养不良的基因变异。1991年德国生物生理学家ErwinNeher和电生理学家BertSakmann发现了细胞膜单离子通道的电信号传导。

1976年盖度塞克(CarletonGajdusek)也曾因研究Kuru病而获得诺贝尔奖。1997年诺贝尔生理学和医学奖颁发给了美国加州大学医学院的StanleyPrusiner,表彰他经过近20年的系统研究发现了一种新致病因子朊蛋白(prionprotein),并证实朊蛋白是一系列可传播性海绵状脑病的病原体。朊蛋白是细胞内本身存在的无害的蛋白成分,具有使自身结构变成高度稳定的内在能力,最终可导致一种有害颗粒的形成。它是人与动物以痴呆为特征的几种致死性脑病的病因,朊蛋白病可以遗传、传染或自发出现,朊蛋白基因可产生不同的变异,这可能是几种朊蛋白病具有不同临床特征的原因,如丘脑特异朊蛋白感染可引起致死性睡病,大脑皮层感染可导致记忆和智能丧失等。Prusiner的发现为人类认识与最终征服这种可怕的疾病带来了希望。

2000年诺贝尔医学奖的得主是三位科学家,他们关于神经系统信号传导的研究是20世纪末神经科学领域最重要的发现。瑞典药理学家ArvidCarlsson早在60年代就证明多巴胺是一种神经递质,在大脑中有特殊的分布与功能,他用药物利血平使神经末梢多巴胺耗竭,动物即失去运动能力,利血平耗竭产生的症状与Parkinson病相似;他又用多巴胺前质即左旋多巴恢复血中多巴胺浓度,实验结果完全如他所料,实验动物重新恢复了运动能力,随即采用左旋多巴这种易得的简单分子治疗Parkinson病的伟大设想在一个理性而智慧的头脑中诞生了,它使全球数以千万计的Parkinson病患者重新获得了正常人的生活。同时获奖的PaulGreenyard发现了神经递质信号的传递过程,EricCandel利用只有20000个神经细胞的滴鼻虫的简单动物模型,证明突触在形式与功能上的变化决定记忆的产生和类型。他们的研究成果改变了人类对脑功能的认识和理解,掀开了Parkinson病治疗史的新篇章[7]。

在上一世纪经典细胞遗传学研究成果的基础上,人类在20世纪经历了对自身生命认识的伟大历程。40~60年代,经过许多科学家的实验研究确定了基因的化学成分或遗传物质为DNA(Avery,etal,1944;Hershey&Chase,1952),1953年沃特森(Watson)和科立克(Crick)阐明了DNA的双螺旋结构,为研究基因的复制、表达、突变及遗传信息的传递等奠定了基础,开创了分子遗传学新纪元,他们因此而获得1962年度诺贝尔医学奖。实际上,英国科学家威尔金斯(Wilkins)和犹太籍女科学家富兰克林(Franklin)在此之前采用X线衍射法拍摄的DNA双螺旋照片为Watson和Crick的DNA模板学说提供了重要依据,Wilkins和Franklin的工1ZulchKJ.Theplaceofneurologyinmedicineanditsfuture.In:

VinkenPJ,BruynGW,eds.Handbookofclinicalneurology.Vol1.NewYork:WileyInterscienceDivision-JohnWiley&Sons,Inc.1969.1-44.

2李志平,张福利,刘武顺,等,主编.中西医学史.北京:人民卫生出版社,1999.43-90.

3李经纬,程之范,主编.中国医学百科全书,医学史.上海:上海科学技术出版社,1987.103-200.

4王维治,矫毓娟.现代神经病学创始人Charcot.中华神经科杂志,1999,32:252.

5王维治,矫毓娟.巴彬斯基和他著名的病理反射.中华神经科杂志,1997,30:126-127.

6傅杰青,赵家业,傅缨,等,主编.百年诺贝尔奖.上海:上海科学技术出版社,2001.76.

7郭奕玲,沈慧君,主编.20世纪世界杰出生理学家和医学家.中国石化出版社,2002.166-167,348-353.

(收稿日期:2003-02-21)

(本文编辑:包雅琳)