９８８一ｉ！垡！坚．堕笪疸苤！茎生！！旦箜！！鲞筮！！塑堡！ｉ！』垦！型型，盟！！！坐！里：！！！：！！型！．！！．综述．新型口服抗凝药物在心血管领域的研究进展袁祖贻胡大一加群酯是达比加群的前体药物，口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝活性的达比加群。酸性环境有利于达比加群酯的溶解吸收，当ｐＨ＞４．０时几乎不溶，因此其胶囊Ｉｉｌｉｉ为酒石酸颗粒∞Ｊ。希美加群和达比加群酯主要经肾排泄，用于肾功能不全患者时应谨慎。利伐沙班是第一个口服的直接Ｘａ因子抑制剂，药动学参数不随年龄、体重、性别、种族而变化。利伐沙班生物利用度高（８０％～１００％），给药后２～４ｈ可快速达到血浆浓度峰值。用药剂量中约２／３通过肝脏代谢降解，其中一半经肾排泄，另一半经粪便排泄，其余１／３以活性药物原型形式由尿液排泄。４。阿哌沙班是在雷扎沙班基础上进行结构修饰获得的变异体，主要经粪便排泄，约２２％经肾排泄。由于Ｘａ血栓形成是引起急性心血管事件的最主要原因，抗血栓治疗是防治心血管疾病的主要内容之一。抗血栓治疗包括抗凝和抗血小板治疗，在抗凝治疗中临床最常用的传统口服抗凝药物维生素Ｋ拮抗剂（以华法林为代表）疗效确切，但存在药理作用不可预知、需频繁监测凝血功能并调整剂量、易受多种食物和药物影响、出血风险增加等不足，使得临床治疗复杂化，患者依从性差。２０１１年欧洲心脏病学学会（ＥＳＣ）公布的一项对全球不同地区高危心房颤动（房颤）患者接受抗凝治疗情况的ｉＪ｛４查显示，欧美等地ＩＸ该类患者ＫＩ服抗凝剂的比例仅４０％～７０％，而中国仅１０％。房颤患者的抗凝治疗率低，与华法林的局限性密不可分。传统抗凝剂不能满足临床治疗需求的局面推动了新型口服抗凝剂（ｎｅｗｏｒａｌａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ，ＮＯＡＣ）的研发。目前比较成熟的有两大因子抑制剂经多途径消除，只有小部分经肾排泄，因此降低了对肾功能不全患者的危险（表１）。二、新型【＿＿Ｉ服抗凝剂的作用机制直接Ｘａ冈子抑制剂高度选择性地直接抑制Ｘａ因子，不需ＡＴ一Ⅲ冈子辅助，既抑制血浆中游离的Ｘａ因子，也能抑制凝血酶原复合物中结合的Ｘａ因子，从而抑制凝血酶的产生，防止血栓形成。，直接凝血酶抑制剂通过直接与凝血酶的活性部位相结合而抑制其活性，可抑制溶解的以及和纤维蛋白结合的凝血酶。在凝血级联反应中，Ｘａ因子和Ⅱａ因子处于内源性和外源性激活途径的共同通路上，通过抑制Ｘａ因子或１１ａ因子能同时截断内外源性激活途径…。Ｘａ因子位于共同通路的起始，可将凝血酶原（Ⅱ因子）转化为凝血酶（１１ａ因子）。１分子Ｘａ因子可催化大约１０００分子凝血酶的生成Ｈ。Ｘａ凶子相对于Ⅱａ因子可在比较宽的浓度范围内激活凝血，具有更宽的时间窗。Ｘａ因子作用单一（促凝、致类，即直接凝血酶（１Ｉａ因子）抑制剂和Ｘａ因子抑制剂，前者代表药物为希美加群与达比加群，后者代表药物为利伐沙班与阿哌沙班。二者在机制和临床证据等方面有不同，为帮助医生在临床应用中更合理的选择两类药物，本文拟综述ＮＯＡＣ在心血管疾病防治中的研究进展。一、ＮＯＡＣ的药理学特性（表１）ＮＯＡＣ起效较华法林快，口服后短时间内发挥最大抗凝作用；半衰期短，每Ｈ１～２次用药；药理作用可预测，无需常规监测凝血功能及调整剂量；与食物和其他药物问相互作用少。这些药理学特性为ＮＯＡＣ提供了疗效和安全性的保障，但直接凝血酶抑制剂和Ｘａ因子抑制剂的药理学特点不尽相同。，希美加群是第一个口服直接凝血酶抑制剂，它是一种前体药，在体内经代谢形成美拉加群后发挥抗凝作用。“。该药易引起肝功能损害，甚至急。ＩＩｌｌｌ：功能衰竭导致死亡＿２Ｊ。达比表１ＮＯＡＣ主要药理学特点比较ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３—３７５８．２０１３．１１．０２３作者单位：７１００６１西安交通大学医学院第一附属医院（袁祖贻）；北京大学人民医院心脏中心（胡大一）万方数据主堡！坚鱼笪痘盘查生！！旦笙！！鲞笙！！塑生！也』堡堂堂！！堕！！！坐壁！！∑！！：！！盟！！：！！９８９炎），而凝血酶作用相对复杂（如促凝、抗凝、致炎和细胞增殖等）¨９。，抑制凝血酶具有更多不确定的多效性作用，如对凝血酶的持续抑制可能影响止血…。，而选择性抑制Ｘ因子并不影响正常的止血功能¨１。三、新型抗凝剂在心血管领域的临床研究证据抗凝治疗在心血管领域主要用于房颤卒中预防和急性冠状动脉综合征（ＡＣＳ）二级预防。预防房颤患者血栓栓塞，已有研究表明ＮＯＡＣ疗效不劣于或优于华法林，ｍ血方面的安全性与华法林相当或是更优。但存在问题值得临床医生关注，如希美加群的肝毒性，达比加群使胃肠道不良反应风险增加及预防心肌梗死（ＭＩ）作用不如华法林，利伐沙班可降低中高危房颤患者的ＭＩ发生率。在ＡＣＳ二级预防研究中，希美加群疗效肯定，但严重的肝毒性其临床应用，达比加群和阿哌沙班均未获得理想的风险获益比，只有利伐沙班在Ⅲ期临床研究中取得了一定的良好结果。１．房颤患者血栓栓塞预防：ＲＥ—ＬＹ研究¨引比较达比加群１１０ｍｇ和１５０ｍｇ与华法林疗效，结果发现：达比加群１１０ｍｇ的疗效不劣于华法林（非劣效性Ｐ＜０．００１），大出血风险显著降低（Ｐ＝０．００３）；而１５０ｍｇ的疗效优于华法林（Ｐ＜０．００１），大ｍ血风险相当（Ｐ＝０．３１）。但达比加群易引起消化道不良反应：与华法林相比，达比加群１５０ｍｇ组胃肠道大出血发生率显著ｓ曾Ｄｒｉ（１．５１％／年对１．０２％／年，Ｐ＜０．００１），１１０ｍｇ组小幅度增加（１．１２％／年对１．０２％／年，尸＝０．４３）？达比加群组上消化道非出血不良事件发生率显著高于华法林组（１６．９％对９．４％，Ｐ＜０．００１），其中轻度症状者４６．３％，中度症状者４４．８％，症状严重者８．９％，达比加群组患者因此停药比例达４％（华法林组为Ｉ．７％，Ｐ＜０．００１）。１。，这可能与前文所述达比加群胶囊包含酒石酸颗粒有一定的关系。更重要的是，达比加群组ＭＩ风险高于华法林组，与华法林相比，达比加群１１０ｍｇ组ＭＩ发生率小幅度增加（０．７２％／年对０．５３％／年，Ｐ＝０．０７），１５０ｍｇ组显著增加（０．７４％／年对０．５３％／年，Ｐ＝０．０４８）。调整研究站点关闭期间无症状ＭＩ后，识别出２８次另外的事件，事后分析发现达比加群仍有增加ＭＩ风险趋势：达比加群１１０ｍｇ组（０．８２％／年对０．６４％／年，Ｐ＝０．０９），１５０ｍｇ组（０．８１％／年对０．６４％／年，Ｐ＝０．１２）。１４ｊ。为进一步明确达ｔ－ＬＤｉｌ群与ＭＩ风险增加的相关性，Ｕｅｈｉｎｏ和Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ。１ｔ汇总分析７项达比加群随机对照非劣效研究（ｎ＝３０５１４）。入选研究包括２项房颤卒中预防研究、ｌ项急性静脉血栓栓塞研究、１项ＡＣＳ研究和３项短期深静脉血栓形成预防研究，对照药物包括华法林、依诺肝素或安慰剂，结果发现：与对照组相比，达比加群与较高的ＭＩ或ＡＣＳ风险显著相关（０．７９％对１．１９％，Ｐ＝０．０３）。使用修订的ＲＥ—ＬＹ研究结果（Ｐ＝０．０５）或排除短期研究（研究时间≤１个月，Ｐ＝０．０３）后，ＭＩ或ＡＣＳ风险仍然相似。即使采用多种分析方法和关联量数，分析结果一致。虽然达比加群增加ＭＩ或ＡＣＳＪｘＩ险的机制尚不清楚，但长期使用希美加群可使促炎标记物水平增加１６＂，Ｕｃｈｉｎｏ等认为同类药物的达比加群也可能会产生某些对动脉粥样硬化或万方数据血栓事件不利的影响。该分析所包括的７项研究中３项的对照药物是华法林，而华法林的心ｍ管获益作用确切，推测达ＩＬＤｒｉ群可能并非直接增加上述风险，而是与缺乏埘照药物（如华法林）所具有的某些保护作用有关。阿哌沙班较华法林更有效降低房颤患者卒中或全身性栓塞发生率，安全性更优，并降低全因死亡率。ＡＲＩＳＴＯＴＬＥ研究…结果显示：与华法林相比，阿哌沙班使卒中或全身性栓塞发生率降低２１％（Ｐ＝０．０１），全因死亡率降低１１％（Ｐ＝０．０４７），且阿哌沙班大出血发生率显著降低（Ｐ＜０．００１）。利伐沙班在非瓣膜病房颤患者卒中和非ＣＮＳ全身性栓塞预防方面疗效不劣于华法林，安全性更好。ＲＯＣＫＥＴ—ＡＦ研究１１””显示：利伐沙班组主要终点事件（卒中或全身性栓塞）发生率不劣于华法林组（１．７％／年对２．２％／年，非劣效性Ｐ＜０．００１）；在安全性人群中，利伐沙班组主要终点事件发生率较华法林组显著降低２１％（１．７％／年对２．２％／年，优效性Ｐ＝０．０１）。在次要疗效终点中，利伐沙班组卒中、非ＣＮＳ全身性栓塞和血管性死亡复合终点事件率较华法林组降低１４％（３．１１％／年对３．６３％／年，Ｐ＝０．０３４），非ＣＮＳ全身性栓塞发生率降低７７％（０．０４／年财０．１９／年，Ｐ＝０．００３）。利伐沙班组大小血和临床相关非大出血发生率与华法林组相当（１４．９％／年对１４．５％／年，Ｐ＝０．４４），但关键器官出血发生率降低３１％（０．８％／年对１．２％／年，Ｐ＝０．００７）、致死性ｍ血发生率降低５０％（０．２％／年对０．５％／年，Ｐ＝０．００３）、颅内出血发生率降低３３％（０．５％／年对０．７％／年，Ｐ＝０．０２）。利伐沙班组ＭＩ发生率有降低趋势（１．４３％对１．７８％，Ｐ＝０．１２１）。ＲＯＣＫＥＴ．ＡＦ研究入选人群为中高危非瓣膜病房颤患者（既往有短暂性脑缺血发作、卒中或全身性栓塞史或有≥２项额外危险因素），平均ＣＨＡＤＳ２评分３．５，高于ＲＥ—ＬＹ和ＡＲＩＳＴＯＴＬＥ研究的平均评分。２０１２ＡＨＡ大会公布的ＲＯＣＫＥＴ—ＡＥ研究在老年、伴心力衰竭或糖尿病房颤患者的亚组分析结果与总体研究结果一致，这为利伐沙班用于心血管高危因素的房颤患者提供了更加坚实的循证支持。基于以上研究证据，ＮＯＡＣ在新指南中的地位得到明显提升。２０１２ＥＳＣ房颤管理指南更新将ＮＯＡＣ的推荐级别提升为与华法林一致（Ｉ，Ａ）ＬＪ。但是，不同房颤指南对不同ＮＯＡＣ的推荐存在着差异。考虑到对老年患者的影响及与其他药物之间的相互作用，２０１２ＥＳＣ房颤管理指南建议对于年龄ｉ＞８０岁的患者或合并使用相互作用的药物（如维拉帕米）时，应用低剂量达比加群（１１０ｍｇ，２次／ｄ），而利伐沙班无需调整剂量。由于ＮＯＡＣ都经肾脏排泄，其中达ｂＣＤｉ：ｉ群以肾脏排泄为主要途径，建议所有服用ＮＯＡＣ，尤其是达比加群的患者都应定期检测肾功能。指南描述了达比加群与心血管风险增加的争议以及达比加群的胃肠道不良反应，而这些在Ｘａ因子抑制剂的研究中未发现。２０１２ＡＨＡ／ＡＳＡ口服抗栓药预防非瓣膜病房颤卒中的科学建议，对伴有中、高危卒中风险的非瓣膜房颤患者（既往短暂性脑缺血发作、卒中或全身性栓塞病史，或有／＞２种危险因素），惟一建议利伐沙９９０·虫４一ｘ＇一…，－］一ｕ］：ｋ：！－一：；鲞ｌｆ．！＝．．业：型堂！型堕：型：！！型！：！！班是华法林的合理替代选择（１Ｉｂ，Ｂ）２１。２．ＡＣＳ二级预防：ＲＥＤＥＥＭ１１期研究。２２。评价达比加群预防急性ＭＩ后缺血性事件复发的疗效和安全性，与安慰剂组相比，达Ｉ：Ｉ；ＤＩ群组大出血或临床相关非大卅血事件发生率呈显著剂量依赖性升高（Ｐ＜０．００１），而心血管死亡、ＭＩ或卒中的复合终点未见相应获益，研究被迫终止。旨在评价标准抗血小板基础上联用阿哌沙班对ＡＣＳ患者治疗效果的ＡＰＰＲＡＩＳＥ２研究。２３，大出血事件发生率显著增加（Ｐ＝０．００１），未见缺血性事件（心血管死亡、ＭＩ或缺血性卒中）发生率有降低（Ｐ＝０．５１），研究提前终止？ＡＴＬＡＳＡＣＳ２－ＴＩＭＩ５１研究。２４１是一项圈际多中心、随机、双盲Ⅲ期临床研究，旨在探讨口服利伐沙班能否有效降低ＡＣＳ患者心血管死亡、ＭＩ和卒中的发生率并评估其出血风险。共纳入１５５２６例高危患者，其中半数有ｓＴ段抬高型ＭＩ病史，所有患者在标准治疗基础上，随机分为两种剂量（２．５ｍｇ和５ｍｇ，２次／ｄ）利伐沙班组或安慰剂组，平均随访１３个月。结果显示：与安慰剂相比，利伐沙班使主要疗效终点（心血管死亡、ＭＩ或卒中）发生率降低１６％（Ｐ＝０．００８），利伐沙班２．５ｍｇ，２次／ｄ剂量组使心血管死亡风险显著降低３４％（Ｐ＝０．００２）、全因死亡风险显著降低３２％（尸＝０．００２）。安全性方面，利伐沙班组非冠状动脉旁路移植术相关ＴＩＭＩ大出血（Ｐ＜０．００１）及颅内出血（Ｐ＝０．００９）发生风险均显著增加，但未增加致死性出血风险（Ｐ＝０．６６）。２．５ｍｇ，２次／ｄ组致死性出血风险显著低于５ｍｇ，２次／ｄ组（Ｐ＝０．０４），是平衡获益与风险的优化选择。ＡＴＬＡＳＡＣＳ２一ＴＩＭＩ５１研究是近年来ＡＣＳ二级预防最重要的突破性进展，它提示在标准治疗基础上联用利伐沙班能进一步获益。鉴于研究对象中亚洲人群占１／５，该研究结果对中国ＡＣＳ二级预防也有指导价值。２０１２ＥＳＣＳＴＥＭＩ指南首次推荐低剂量利伐沙班（２．５ｍｇ，２次／ｄ）用于ＳＴ段抬高型ＭＩ患者抗凝治疗（１１ｂ，Ｂ）¨…，为这类患者提供了新的治疗选择。３．不同类型ＮＯＡＣ的差异性：较为成功进入临床的直接凝血酶抑制剂和Ｘａ因子抑制剂克服了华法林的一些临床局限性，但二者之间也存在着差异。２０１２ＥＳＣ房颤指南推荐的服药方法为，达比加群和阿哌沙班均２次／ｄ口服，利伐沙班１次／ｄ口服，服用利伐沙班更简单方便，可能依从性更好。在药理学特性上，Ｘａ因子抑制剂的生物利用度高，利伐沙班１０ｍｇ的生物利用度高达１００％，利伐沙班２０ｍｇ随食物同服时生物利用度亦达１００％，阿哌沙班也有较高的生物利用度（３４％一８８％）；而直接凝血酶抑制剂则较低，达比加群的前体药物达比加群酯经胃肠道吸收的生物利用度仅５％；达Ｉ：ＬＤｕ群主要经肾脏排泄，禁用于肾功能衰竭患者，而Ｘａ因子抑制剂利伐沙班和阿哌沙班可通过多种途径排泄，减轻了肾脏负担；直接凝血酶抑ｔＴＩＪ齐ｌＪ希美加群严重的肝毒性在其他新型口服抗凝药中尚未发现。直接凝血酶抑制剂达比加群的胃肠道出血及非出血不良反应均较华法林显著增加；据强生药品研究与开发临床研究报告显示，虽然胃肠道出血及上消化道出血发生率在利伐沙班（分别为１．１３％、万方数据０．７２％）均较华法林（分别为０．８４％、０．４４％）升高，但致死性胃肠道ｍ血发生率低于华法林［肠胃道上部（吐血或黑粪症）：０．０１％对０．０６％；肠胃道下部：０对０．叭％）］，利伐沙班的腹泻发生率也低于华法林（５．３３％对５．５７％）。两类药物对心血管的保护作用可能不同。Ｃｈｒｉｓｔｅｒｓｓｏｎ等心“对直接凝血酶抑制剂（希美加群、达Ｌｔ，ｔｆｌ群）和Ｘａ因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班）的研究进行了汇总分析（ｎ＝１３８９４８），共包含２８个随机对照研究（希美加群５个、达ｌｔＤｌ群９个、利伐沙班７个、阿哌沙班７个），涵盖了关节置换术后ＶＴＥ预防（１３项研究）、ＶＴＥ治疗（５项研究）、房颤患者血栓栓塞预防（６项研究）和ＡＣＳ治疗（４项研究）。结果发现：直接凝血酶抑制剂的冠状动脉事件风险增加，其中达ｌ－Ｉ：１１１群为显著增加（Ｐ＝０．０２１），希美加群增加不明碌（ＯＲ１．６５；９５％Ｃ１０．５６～４．８０；Ｐ＝０．３６８）；Ｘａ因子抑制剂使冠状动脉事件风险降低，其中利伐沙班为显著降低（Ｐ＜０．００１），阿哌沙班降低不明显（ＯＲ０．９４；９５％Ｃ１０．８２～１．０７；Ｐ＝０．３３３）。这项分析与前文所述的ＲＥＬＹ研究及达比加群７项研究分析结果相似，从而表明，Ｘａ因子抑制剂的心血管保护作用优于直接凝血酶抑制剂。针财这一结论，Ｍａｋ等进行了深入探讨：与Ｘａ因子抑制剂相比，直接凝血酶抑制剂在凝血过程中的作用存在矛盾，它通过抑制凝血酶而干扰凝血酶诱导的蛋白ｃ活化，蛋白Ｃ是一种天然抗凝剂，也是凝血酶生成后负反馈系统的一部分，对蛋白ｃ活化的抑制反而促进了凝血过程。Ｃｈｒｉｓｔｅｒｓｓｏｎ等。２６。研究发现长期口服直接凝血酶抑制剂使ＭＩ患者炎症标记物水平升高；在未接受阿司匹林治疗的房颤患者中，达Ｉ：Ｌ：ＤＩ群组血栓前状态标志物尿１１一去氢血栓烷Ｂ：水平较华法林组高。２“。据此推测，血栓形成、炎症和血小板活化通路之间的某些影响可能与Ｘａ及Ⅱａ因子抑制剂心血管保护作用的差异性相关。Ｂａｕｅｒ【２８明确提出动脉粥样硬化是一种炎症性疾病，已知Ｘａ因子具有对内皮细胞的促炎作用，Ｘａ因子抑制剂利伐沙班可能具有降低炎症因子水平、改善动脉粥样硬化的作用。因此，Ｘａ因子抑制剂可能通过阻断Ｘａ因子发挥抗凝作用的同时还具有抑制炎症、保护心血管的作用。抑制凝血酶较易产生反弹现象从而引起不预期的栓塞事件【２“，Ｈｏｐｐｅｎｓｔｅａｄｔ等研究发现直接凝血酶抑制剂达ｔｌ二：Ｄｌ群在使用中所观察到的不良事件，如ＭＩ可能与凝血酶的非选择性抑制有关。关于Ｘａ因子和Ⅱａ因子的机制以及与心血管不良事件风险之间的具体关系尚需进一步研究。４．ＮＯＡＣ局限性：（１）没有拮抗剂，一旦出现严重出血无特异性、针对性治疗，也缺乏如ＮＲ监测华法林抗凝强度的临床使用的指标。（２）研究限于非瓣膜病房颤，初步研究发现对瓣膜病房颤和瓣膜置换术患者血栓栓塞的预防，达ＩＬＤＩ群的疗效与安全性均差于华法林，心脏瓣膜置换术后的血栓负荷重，可能需对１１ａ与Ｘ因子双重拮抗，这是新抗凝药的局限．是华法林的优势。（３）上市时间短，需上市后安全性监测数据。（４）价格昂贵。四、总结史堡！坚查暨痘盘查生！！旦笙！！鲞筮！！塑垦！鱼』垦！型ｉ！！：盟！！！坐！竺，ｙ！！：！！堕！：Ｕ９９１ＮＯＡＣ在房颤患者卒中预防方面显示疗效不劣于华法林，除希美加群的肝毒性和达比加群增加ＭＩ风险和胃肠道不良反应外，出血事件方面安全性良好。在ＡＣＳ二级预防，利伐沙班是目前惟一在Ⅲ期临床研究获得良好结果的ＮＯＡＣ。但从用药安全性，Ｘａ因子抑制剂相对于直接凝血酶抑制剂在肝肾损害和心血管保护等方面的优势为临床特殊人群的选择用药提供了参考。参考文献［１］乔彦，吕晓川．抗凝血药物研究进展．巾国心ＩｆｌＬ管病研究杂志２００５，３：６３１－６３３．［２］ＧｒｏｓｓＰＬ．ＷｅｉｔｚＪＩ．Ｎｅｗａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ．ＡｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒＴｈｒｎｍｂＶａｓｃＢｉｏｌ，２００８，２８：３８０．３８６．［３］ＳｔａｎｇｉｅｒＪ，ＳｔａｈｌｅＨ，ＲａｔｈｇｅｎＫ，ｅｔａ１．Ｐｈａｒｍａｅｏｋｉｎｅｔｉｅｓａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓｏｆｔｈｅｄｉｒｅｃｔｏｒａｌｔｈｒｏｍｂｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｄａｂｉｇａｔｒａｎｉｎｈｅａｌｔｈｙｅｈｔｅｒｌｙｓｕｂｊｅｃｔｓ．ＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ，２００８，４７：４７—５９．［４］ＭａｖｒａｋａｎａｓＴ，明ｒｏｌｅｏｆｎｅｗｏｒａｌａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓＢ●化Ｈ畔Ｔ¨ｎｍ●＝亳刊ｔｒｅａｔｍｅｎｌｏｉｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ．ＰｈａｒｍａｃｏＪＴｈｅｒ，２０１１．１３０：４６—５８．［５］ＷｅｉｔｚＪＩ．ＦａｃｔｏｒＸａｔｈｒｏｍｈｉｎ：ｉｓｔｈｒｏｍｂｉｎｂｅｌｉｅｒｔａｒｇｅｔ７．ＪＴｈｒｏｍｈＨａｅｍｏｓｔ，２００７，５（ＳｕｐｐｌＩ）：６５－６７．［６］ＡｎｓｅｌｌＪ．ＦａｃｔｏｒＸａｔｈｒｏｍｂｉｎ：ｉｓｆａｃｌｏｒＸａａ｝）ｅｔｔｅｒｔａｒｇｅｔ７．ＪＴｈｒｏｍｂＨａｅｍｏｓｔ，２００７，５（Ｓｕｐｐｌ１）：６０－６４．［７］ＭａｎｎＫＧ．ＢｒｕｍｍｅｌＫ．ＢｕｔｅｎａｓＳＷｈａｔｉｓａｌｌｔｈａｔｔｈｒｏｍｂｉｎｆｏｒ７．ＪＴｈｒｏｍｂＨａｅｍｏｓｔ，２００３，１：１５０４—１５１４．［８］ＪｅｎｎｙＮＳ，ＬｕｎｄｂｌａｄＲＬ，ＭａｎｎＫＧ．Ｔｈｒｏｍｂｉｎ／／ＣｏｌｍａｎＲＷ，ＭａｒｄｅｅｒＶＪ，ＣｌｏｗｅｓＡＷ，ｅｔａ１．Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓａｎｄｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ：ＢａｓｉｃＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＰｒａｃｔｉｃｅ．５ｔｈｅｄ．ＰｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａＰＡ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｗｉｌｋｉｎｓ．２００６：１９３—２１４．［９］ＤａｖｉｅＥＷ，ＫｕｌｍａｎＪＤ．Ａｎｏｖｅｒｖｉｅｗｏｆｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄｆｕｎｏｔｉｏｎｏｆｔｈｒｏｍｂｉｎ．ＳｅｍｉｎＴｈｒｏｍｂＨｅｍｏｓｔ，２００６，３２（Ｓｕｐｐｌ１）：３－１５．［１０］ＨａｙｍａｎＪＡ，ＢｏｓｓｅｒｍａｎＬＤ，ＥｆｓｔａｔｈｉｏｕＪＡ．ＳｕｍｍａｒｙｏｆｏｒａｌａｂｓｔｒａｃｔｓｅｓｓｉｏｎＢ：ｉｎｎｎｖａｔｉｎｇｔｏｉｍｐｒｏｖｅｑｕａｌｉｔｙＪＯｎｃ０１Ｐｒａｃｔ，２０１３．９：１５８．１５９．ＴｕｒｐｉｅＡＧ．Ｏｒａｌ．ｄｉｒｅｃｔｆａｃｔｏｒＸａｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｋ·ｄｉｓｅａｓｅｓ．ＡｒｔｅｒｉｏｓｅｌｅｒＴｈｒｏｍｂＶａｓｃＢｉ０１．２００７．２７：１２３８—１２４７．［１２］ＣｏｎｎｏｌｌｙＳＪ．ＥｚｅｋｏｗｉｔｚＭＤ，ＹｕｓｕｆＳ，ｅｔａ１．ＴｈｅＲＥ－ＬＹＳｔｅｅｒｉｎｇＣｏｍｍｉｔｔｅｅａｎｄＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｄａｂｉｇａｔｒａｎｗａｒｆａｒｉｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００９，３６１：１１３９—１１５１．［１３］ＢｙｔｚｅｒＰ，ＣｏｎｎｏｌｌｙＳＪ，ＹａｎｇＳ，ｅｔａ１．ＡｎａｌｙｓｉｓｏｆｕｐｐｅｒｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌａｄｖｅｒｓｅｅｖｅｎｔｓａｍｏｎｇｐａｔｉｅｎｔｓｇｉｖｅｎｄａｂｉｇａｔｒａｎｉｎｔｈｅＲＥ—ＬＹｔｒｉａｌ．ＣｌｉｎＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｎｌＨｅｐａｔｏｌ，２０１３．¨：２４６－２５２．［１４］ＨｏｈｎｌｏｓｅｒＳＨ，ＯｌｄｇｒｅｎＪ，ＹａｎｇＳ，ｅｔａｌＭｙｏｃａｒｄｉａｌｉｓｃｈｅｍｉｃｅｖｅｎｔｓｉｎｐａｌｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｄａｂｉｇａｔｒａｎｏｒｗａｒｆａｒｉｎｉｎｔｈｅＲＥ．ＬＹ（ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｌｏｎｇ．ｔｅｒｍａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙ）ｔｒｉａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０１２，１２５：６６９－６７６．［１５］ＵｃｈｉｎｏＫ，ＨｅｒｎａｎｄｅｚＡＶ．Ｄａｂｉｇａｔｒａｎａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｗｉｔｈｈｉｇｈｅｒｒｉｓｋｏｆａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｅｖｅｎｔｓ：ｍｅｔａ—ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｎｏｎｉｎｆｅｒｉｏｒｉｔｙｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌｓ．ＡｒｃｈＩｎｔｅｒｎＭｅｄ，２０１２．１７２：３９７—４０２万方数据［１６］ＣｈｒｉｓｔｅｒｓｓｏｎＣ，ＯｌｄｇｒｅｎＪ，ＷａｌｌｅｎｔｉｎＩ．，ｅｔａ１．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈｏｒａｌｄｉｒｅｃｔｔｈｒｏｍｂｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｄｅｃｒｅａｓｅｓｐｌａｔｅｌｅｔａｃｔｉｖｉｔｙｂｕｔｉｎｃｒｅａｓｅｓｍａｒｋｅｒｓｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｆｌｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｙｏｅａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．ＪＩｎｔｅｍＭｅｄ，２０１１，２７０：２１５－２２３．［１７］ＧｒａｎｇｅｒＣＢ，ＡｌｅｘａｎｄｅｒＪＨ，ＭｅＭｕｒｒａｙＪＪ，ｅｔａ１．Ａｐｉｘａｂａｎｗａｒｆａｒｉｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ．２０１１．３６５：９８１－９９２．［１８］ＰａｔｅｌＭＲ，ＭａｈａｆｆｅｙＫＷ，ＧａｒｇＪ，ｅｔａ１．Ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎｗａｒｆａｒｉｎｉｎｎｏｎｖａｌｖｕｌａｒａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２０１１．３６５：８８３—８９１．［１９］ＲＯＣＫＥＴＡＦＳｔｕｄ），Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ—ｏｎｃｅｄａｉｌｙ，ｏｒａｌ．ｄｉｒｅｃｔｆａｅｔｏｒＸａｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｖｉｔａｍｉｎＫａｎｔａｇｏｎｉｓｍｆｏｒｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆｓｔｒｏｋｅａｎｄＥｍｂｏｌｉｓｍＴｒｉａｌｉｎＡｔｒｉａｌＦｉｂｉｌｌａｔｉｏｎ：ｒａｔｉｏｎａｌｅａｎｄｄｅｓｉｇｎｏｆｔｈｅＲＯＣＫＥＴＡＦｓｔｕｄｙ．ＡｍＨｅａｒｔＪ，２０１０，１５９：３４０．３４７［２０］ＣａｍｍＡＪ，ＬｉｐＧＹ，ＤｅＣａｔｅｒｉｎａＲ，ｅｔａ１．２０１２ｆｏｃｕｓｅｄｕｐｄａｔｅｏｆｔｈｅＥＳＣｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ：ａｎｕｐｄａｔｅｏｆｔｈｅ２０１０ＥＳＣＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．ＤｅｖｅｌｏｐｅｄｗｉｔｈｔｈｅｓｐｅｃｉａｌｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｔｈｅＥｕｒｏｐｅａｎＨｅａｒｔＲｈｙｔｈｍＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．ＥｕｒＨｅａｒｔＪ，２０１２，３３：２７１９．２７４７．２１ＦｕｒｉｅＫＬ，ＧｏｌｄｓｔｅｉｎＬＢ，ＡｌｂｅｒｓＧＷ．ｅｔａ１．Ｏｒａｌａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃａｇｅｎｔｓｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆｓｒｏｋｅｉｎｎｏｎｖａｌｖｕｌａｒａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ：ｓｃｉｅｎｃｅａｄｖｉｓｏｒｙｆｏｒｈｅａｌｔｈｅａｒｅｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｓｆｒｏｍｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＨｅａｒｔＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ／ＡｍｅｒｉｃａｎＳｔｒｏｋｅＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎＳｔｒｏｋｅ，２０１２．４３：３４４２．３４５３．［２２］ＯｌｄｇｒｅｎＪ，ＢｕｄａｊＡ，ＧｒａｎｇｅｒＣＢ，ｅｔａ１．Ｄａｂｉｇａｔｒａｎｖｓ．ｐｌａｃｅｈｏｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅｓｄｕａｌａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔｔｈｅｒａｐｙ：ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ—ｂｌｉｎｄ．ｐｈａｓｅⅡｔｒｉａｌ．ＥｕｒＨｃａｒｔＪ，２０１１．３２：２７８ｌ－２７８９．［２３］ＡｌｅｘａｎｄｅｒＪＨ，ＬｏｐｅｓＲＤ，ＪａｍｅｓＳ，ｅｔａ１．Ａｐｉｘａｂａｎｗｉｔｈａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔｔｈｅｒａｐｙａｆｔｅｒａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２０１１．３６５：６９９．７０８．［２４］ＭｅｇａＪＬ，ＢｒａｕｎｗａｌｄＥ，ＷｉｖｉｏｔｔＳＤ，ｅｔａ１．Ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｃｅｎｔａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２叭２．３６６：９—１９．［２５］ＴａｓｋｆｏｒｃｅｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆＳＴ－ｓｅｇｍｅｎｔｅｌｅｖａｔｉｏｎａｃｕｔｅｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅＥｕｒｏｐｅａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ（ＥＳＣ），ＳｔｅｇＰＧ，ＪａｍｅｓＳＫ，ｅｔａ１．ＥＳＣｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆａｃｕｔｅｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇｗｉｔｈＳＴ－ｓｅｇｍｅｎｔｅｌｅｖａｔｉｏｎ．ＥｕｒＨｅａｒｔＪ，２０１２，３３：２５６９—２６１９．［２６］ＣｈｒｉｓｔｅｒｓｓｏｎＣ，ＯｌｄｇｒｅｎＪ，ＷａｌｌｅｎｔｉｎＬ，ｅｔａ１．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈｏｒａｌｄｉｒｅｃｔｔｈｒｏｍｂｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｄｅｃｒｅａｓｅｓｐｌａｔｅｌｅｔａｃｔｉｖｉｔｙｂｕｔｉｎｅｒｅａｓｅｓｍａｒｋｅｒｓｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．ＪＩｎｔｅｒｎＭｅｄ，２０１１．２７０：２１５－２２３．［２７］ＥｚｅｋｏｗｉｔｚＭＤ，ＲｅｉｌｌｙＰＡ，ＮｅｈｍｉｚＧ，ｅｔａ１．Ｄａｂｉｇａｔｒａｎｗｉｔｈｗｉｔｈｏｕｔｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔａｓｐｉｒｉｎｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｗａｒｆａｒｉｎａｌｏｎｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎｖａｌｖｕｌａｒａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ（ＰＥＴＲＯＳｔｕｄｙ）．ＡｍＪＣａｒｄｉ０１．２００７，１００：１４１９．１４２６．『２８１ＢａｕｅｒＫＡ．Ｎｅｗａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓ：ａｎｔｉＩＩａｎｔｉＸａ—ｉｓｂｅｔｔｅｒ７．ＴｈｒｏｍｂＴｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ，２００６，２ｌ：６７＿７２．（收稿１３期：２０１３－０７．２８）（本文编辑：宁田海）新型口服抗凝药物在心血管领域的研究进展
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：
袁祖贻， 胡大一
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