生产工艺验证
对生产工艺过程进行验证是十分重要的,为保证产品质量的均一性和有效性，在产品开发阶段要筛选合理的处方和工艺，然后进行工艺验证，并通过稳定性试验获得必要的技术数据，以确认工艺处方的可靠性和重现性。众所周知，小试和中试成功后，在投入常规生产时出现各种问题，甚至无法生产的事例屡见不鲜，起原因即是在开发阶段没有进行必要的工艺验证。
当处方和工艺经批准注册后，在批准的工艺投入某一生产线进行常规生产前，也需要进行工艺验证。此外，任何影响产品质量因素的变化，如供应商的变更、设备型号变更以及工艺条件的变更都应进行再验证。验证方案的编、审批、实施，验证结果的汇总、报告、评价是十分重要的，验证文件应由各相关主管审核、批准。
一、产品确定处方和工艺前的预试验 （一）、试验方案的设计
在新的制剂产品开发过程中，首先要设计试验方案，对制剂的处方进行筛选并同时对生产采取的工艺进行探索，通常需考虑下述因素：
①主药（活性成分）的理化性状；
②根据常用量拟选择的含量规格达到片剂、胶囊剂项下各项质量要求拟设计的片重（胶囊重）； ③选择的片剂形状、素片或包衣片包衣材料及溶剂、直径或胶囊型号、色泽和透明与否等等； ④拟选择辅料的组成、比例，尤其是崩解剂和黏合剂的选择； ⑤采用工艺路线以及工艺路线对生产质量和稳定性的可能影响等。 （二）、试验小结
在完成预试验后应写出试验小结供申报批次确认。 二、新产品处方、工艺的确认和关键工序的验证
①根据预试验小结，在初步完成处方筛选和确认工艺路线后进行3～5个试制批次供临床申报，连续成功批次不少于3批。使用的质量标准分析方法需要经验证确定。
②在试制过程中对关键工序进行必要的验证，如对混合均匀度进行考察以便确定混合时间和转速、小丸装囊工序的磨损情况等等。作为申报生产中试批次的依据。
③按照中国药典规定，通过不少于3各月加速稳定性试验和室温条件下的留样考察试验写出总结报告作为生产处方、工艺条件合理与否的技术支持数据。
④申报生产的中试批次按中国药典规定数量应在10000～20000片（粒）间，并尽可能使用和大生产设备相同或近似的中试设备。此阶段需根据临床试制用MO、MD对工艺参数进行确认和调整，连续成功批次应不少于3批。生产申报的批次是对临床申报批次工艺处方的进一步确认和考察，并为大生产工艺验证提供基础资料和数据，包括供工艺验证用的MO、MD、供应商名称、质量标准等等。
⑤小试或中试用设备的确认应参照设备验证项下进行。 三、产品工艺验证
新产品的工艺验证通常可和产品从中试向大生产移交相结合，如果设备为新，亦可根据产品的具体情况将设备的PQ与本工序的工艺验证结合在一起进行，以减少人力资源和物力资源的耗费。
(一) 验证草案的拟定和批准
本草案应由熟悉、主管本品种的工艺人员起草，经相关部门主管审核、批准后即可成为产品工艺验证方案，进行具体实施。为便于管理，可分类、编号以便于存档待查。 （二）产品工艺验证方案的主要内容
以下结合×××包衣片对产品工艺验证方案的主要内容进行介绍。 1、目的
详细描述产品工艺验证步骤和要求，确保设定工艺在现有设备条件下能够生产出质量稳定、符合质量标准的产品。
2、范围
4
此次验证包括3个批次×××包衣片，每批315kg，折合100×10片，片剂外观为白色椭圆形片，片面带有公司缩写标志和含量规格，采用主要设备请详见设备/系统描述，按照《规范》要求提供验证用的MO、MD连续生产3个批次，并按取样计划进行取样、监测，按经验证的质量标准、分析方法进行测定。验证完毕，根据实际情况对MD相关参数进行确认和必要的调整。
3、缩写和定义 MO：生产卡
MD：生产操作规程（批记录） PKD：包装操作规程 LOD：干燥失重 N：牛顿
RSD：相对标准偏差
ChP：中华人民共和国药典 rpm：每分钟转速
4、验证小组职责分工（表4-79）
表4-79职责分工 所在部门 姓名 职责范围 制造部 ××× 起草验证草案和验证报告，负责小组协调 产品试制部 ××× 工艺验证的技术支持 维修部 ××× 仪器、仪表的预先校准，保证设备正常运转 QA ××× 制定取样计划，安排开批及取样 AC ××× 样品的分析和数据统计 验证部 ××× 起草验证方案草案，对验证各步审核指导 5、产品处方 按处方列出每片、每千片所用主药（活性成分）、辅料、包衣材料的用量或百分比（%）。素片或包衣片应标明每片的理论重量。
6、工艺简介
主料及辅料按MD要求进行粉碎或过筛后进行备料，使用混合制粒机湿法制粒，湿制粒在流化干燥机中干燥，干颗粒整理后加入干掺崩解剂和润滑剂在专用混合桶中总混合，用告诉旋转式压片机压片，在薄膜包衣锅中包衣，在Uhlman包装线上进行铝塑包装。
7、设备/系统描述
①备料工序：粉碎/过筛/备料（表4-80）
表4-80备料工序 设备名称 型号 设备编号 IQ/OQ状态（文件号） 粉碎机 过筛机 ②颗粒工序：制粒/干燥/整粒/总混合（表4-81） 表4-81颗粒工序 设备名称 型号 设备编号 IQ/OQ状态（文件号） 混合制粒机 沸腾干燥机 整粒机/筛 网 混合桶/架 ③压片工序（表4-82）。 表4-82压片工序 设备名称 型号 设备编号 IQ/OQ状态（文件号） 高速压片机 金属检测器 除尘器 ④如为胶囊剂，装囊工序举例如表4-83 表4-83装囊工序 设备名称 型号 设备编号 IQ/OQ状态（文件号） MG2装囊机 囊重检测器 金属检测器 ⑤包衣工序如表4-84。 表4-84包衣工序 设备名称 型号 设备编号 IQ/OQ状态（文件号） 薄膜包衣锅 喷射系统 溶解罐 ⑥包装工序如表4-85。
表4-85包装工序 设备名称 型号 设备编号 IQ/OQ状态（文件号） 包装线 放单机① ①装箱机 ①部分包装线包括叠放单和装箱，但大多数工厂是单机。 8、工艺流程图
请参考片剂、胶囊剂生产工艺流程图4-80及图4-81，具体品种，具定流程图。有条件时，可标上主要设备图及主要参数则会更加直观，便于各相关人员配合工作。
9、工艺考察计划和验证合格标准
(1)对原辅料进行备料前监控 质量管理部门需对原辅料逐一进行检（化）验，合格后方可放行，验证小组相关人员须复核化验报告单（表4-86），包括供应商、包装情况、有效期…………
表4-86化验报告单 检查人/日原辅料名称 质量标准 化验结果（附QC报告单） 其他 期 A B C D 检查人/日原辅料名称 质量标准 化验结果（附QC报告单） 其他 期 E F （2）备料 主要对粉碎机粉碎效果的考察。 ①试验条件的设计：速度、筛目大小及型号、刀的方向，每次至少取5个样品。 ②评估项目：粒度及粒度分布、松密度。 ③按MD规定条件粉碎，质量应符合要求。
（3）制粒
①试验条件的设计：搅拌条件及时间、干燥温度及时间、结合剂浓度及用量每次至少取5个样品。 ②评估项目：水分、筛目分析、松密度。
③按MD规定参数制粒，质量应符合要求，如需调整，需作好记录。 （4）总混合
①试验条件的设计：如某产品规定混合时间为10min，验证时间可设为5min、10min、15min，必要时再设20min。每次根据设备情况设置5～10个点。
②评估项目：含量、均匀度、水分。
③检查粒度分析、松密度，不同颜色组分的产品须检查色泽均匀度。验证10min混合时间是合理的。如需调整，需提出数据作为变更的依据。
（5）压片
①试验条件的设计：确定适当的转速、压力后，根据压片时间设定每15min取样一次，直至300min。如批量较大，亦可减少中途取样频率，直至本批结束，但结束前的15min须取样一次，以便对照。
②评估项目：外观、片重差异、硬度、溶出度、含量。检查厚度、脆碎度按MD参数压片适应包衣要求并符合中控质量标准。
（6）包衣
①试验条件的设计：锅速、进风/排风温度、喷射速度、喷雾粒度、直径、包衣液浓度、用量，每次取5～10个样品。
②评估项目：外观、片重、片重差异、溶出度（崩解度）。按MD规定参数包衣，应符合质量标准要求。
（7）装囊
①试验条件的设计：确定适当的转速后，根据装囊时间设定每15min取样一次，直至300min。如批量较大，亦可减少中途取样频率，宜至本批结束，但结束前的15min，须取样一次，以便对照。
②评估项目：外观、囊重、囊重差异、溶出度（或释放速度）、含量。 ③按MD规定参数装囊，应符合中控质量标准要求。 注：“（7）”供胶囊剂参考。 （8）热和包装
①试验条件的设计：运行速度、热封温度参数、热材压力（或热合轴间隙）设定每15min取样一次，直至300min。
②评估项目：外观、渗漏试验。
③按包装操作规程（Packaging Direction，PKD）操作，质量应符合相关SOP要求。具体接收标准应根据产品质量标准、中控标准判断。样品中允许的相对标准偏差（即变异系数）根据品种和项目而定，如含量的相对标准偏差（即RSD值）一般为2%，但含量大小不同亦可酌情变动。目的是保证产品质量的安全可靠。
10、取样计划和记录
(1) 取样计划①取样时间；②取样点；③取样量；④取样容器；⑤取样编号。 (2) 设计取样记录表格 举例如表4-87，供参考。 表4-87 ×××制药厂工艺验证取样记录 ×××包衣片生产验证编号：V002 规格：30mg 总××页 第××页 工艺验证 版本号：第一版 样品编号：数据S4/1- S4/10（总混合工序） 批号 样品编号 取样量 取样人/日期 备注 S4/1 S4/2 S4/3 S4/4 S4/5 S4/6 S4/7 S4/8 S4/9 S4/10 总计 S4/1 S4/2 S4/3 S4/4 S4/5 S4/6 S4/7 S4/8 S4/9 S4/10 总计 11、相关文件 （1）生产操作规程（草案）及附表 （2）包装操作规程（草案） （3）产品质量标准及分析方法 （4）产品中控质量标准及分析方法
（5）相关的SOP，如片剂外观检查接受标准 （6）中国药典2000年版 12、验证报告
根据本方案进行验证，在验证活动完成后整理收集有关数据，提出总结报告。表示验证活动符合验证方案中各项要求。
13、结论及批准
根据验证报告和数据由相关人员进行认真审阅，作出结论，报相关部门主管批准，至此，验证活动即告完成，验证报告、结论和建议均获批准。
14、附录
（1）数据、漏项及偏差项一栏表 （2）个阶段化验报告 （3）稳定性试验数据 （三）考察内容及结果 1、设备
本次验证所用设备以及设备的验证情况（参考本节一、（二）7．加以填写）。 2、测试监控和取样记录 参考本节一、（二）10．填写后附上。 3、验证报告
（1）原辅料（表4-88）
表4-88 原辅料来源及批号记录
货号 名称 QC批号 供应商批号 生产厂商 ×××××-01 GSK-worthing ×××××× XX Co.,Ltd ××××× SW-Ltd ××××××2003 D 01040016 Colorcon -C 2010 E 01020033 ×××× MC Co.,Ltd ××××××2008 F 01050003 HAL Co. × （2）生产操作规程（以××薄膜包衣片为例） 逐个工序确认工艺操作规程的有效性和重观性及提出对相关参数的必要的调整。生产验证结果如下。
①备料工序：关键点是主料采用××粉碎机快速刀背朝前，80目筛网粉碎，平均粒径应在44～55μm之间，粒度分布为大于100μm的不得超过10%，经考察符合要求。
②制粒工序参数对比（表4-）
表4- 制粒工序参数对比 项目 参数 A批 B批 C批 纯水用量/% 13 13 13 13 排风温度/℃ 40 39 40 40 进风温度/℃ 70 70 71 71 干燥时间/min 40±5 42 40 41 颗粒水分 0.5%～0.15% 1.4% 1.1% 1.2% 松密度/g·ml-1 0.550～0.558 0.555 0.554 0.555 筛目分析① ①筛目分析请参见附图（略） 结果：经考察符合要求。
③总混合参数对比：根据验证结果选择10min混合时间（表4-90）。
表4-90 总混合参数对比 项目 参数 A批 B批 C批 混合时间/min 10 含量/% RSD＜2 1.5 1.2 1.4 水分/% 0.8～1.8 符合规定 符合规定 符合规定 注：总混合取样点，请参见附表（略）。 结果：经考察符合要求。
④压片工序参数对比参见表4-91。
表4-91 压片工序参数对比 项目 参数 A批 B批 C批 315mg±3% 片重差异 310～320 310～318mg 308～320mg 306～324mg 硬度/N 70～130 80～98 82～101 85～105 厚度/mm 3.34～3.90 3.58～3.68 3.60～3.68 3.57～3.66 含量/% RSD＜2.5 1.8 2.2 1.9 溶出度/% ≥80 符合规定 符合规定 符合规定 按SOP外观检查外观 标准 初：0.0 0.1 0.0 脆碎度/% ＜0.8 中：0.1 0.0 0.0 1017 2016 2014 A B C 00100001 00120011 00120058 末：0.1 0.1 0.0 ①片重差异为中控标准。 ②脆碎度测初、中、末3次。 压片取样点，请参见附表（略）。 结果：经考察符合要求。
⑤包衣工序参数对比：按MD要求装置喷和喷嘴后考察4-92所列参数。
表4-92 包衣工序参数对比 项目 参数 A批 B批 C批 锅速/r·min-1 3～6 起始为5～6 起始为5～6 起始为5～6 排风温度/℃ 50～60 52～58 51～57 53～59 进风温度/℃ 80～90 80～85 82～86 82～87 压差/Pa -98～-196 -98 -98 -98 喷射速度110～180 150 150 150 -1/ml·min 318±4% 片重差异 符合规定 符合规定 符合规定 305～331mg 溶出度/% ≥80 符合规定 符合规定 符合规定 ①片重差异的内控标准。 包衣片取样点请参见附表（略）。 结果：经考察符合要求。
⑥包装工序参数对比（表4-93）：×××薄膜包衣片为PVC/Al气泡眼包装，每板10粒，每盒1板，每箱200盒。
表4-93 包装工序参数对比 项目 参数 A批 B批 C批 微生物检验/杂菌＜1000 符合规定 符合规定 符合规定 个·g-1 霉菌＜100 外观 按SOP标准检查 符合规定 符合规定 符合规定 渗漏试验 按SOP标准检查 符合规定 符合规定 符合规定 表4-93中渗漏试验方法及判断方法如下。每次取6板（6袋），包装好的产品放入渗漏检测中，在0.08Mpa的真空压力下，30s解除真空压力，检查有无渗漏。6板全部通过为合格。如有1板（袋）渗漏应查明原因后再检查6板。12板（袋）中不得超过1板（袋）以上渗漏，即为符合规定。
某些产品可在0.05Mpa真空压力下，60s测定，亦可将6板（盒）浸入有色液体中，5min后检查有无渗漏。本方法的制定，可根据具体品种、热合形式和稳定性试验结果来确定。目的是能保证该产品的质量在运输及贮存有效期内符合要求。
结果：经考察符合要求。
附：严正3个批次的包衣片化验结果如膘-94。 表4-94 包衣片化验结果 项目 参数 A批 B批 C批 318±4% 片重差异 313～322mg 313～321 312～322mg 305～331mg 含量 95%～105%（HPLC） 98.5% 98.8% 99% ≥80% 93 94 92 溶出度/% （100r/min（浆法，（90～98） （91～97） （90～94） 30min）） 外观 按SOP标准检查 符合规定 符合规定 符合规定 ①片重差异为内控标准。 4、结论和建议
×××片按处方号CH111/1的MO、MD进行的3个验证批次，生产过程个工序均达到接收标准，成品符合内控质量标准，验证成功。
在验证考察过程中提出以下建议，作为改进参考。
①包衣锅转速为3～6r/min，起始时须保持5～6r/min，防止片子粘连，稍后可降至3～4r/min，在MD上应加以注明，以便指导操作者。
②制粒时加纯水速度须给予参考条件，如在1～2min内完成。 （四）验证状态的批准
各相关部门主管须对本次验证的数据和报告进行认真审阅，如完全达到验证草案中规定的各项标准，可在批准状态项下打勾并签批，表明验证方案中的工艺、设备和系统可用于产品生产，此次验证成功。
反之，可在未批准项下打勾，表明现有的工艺、设备和系统不能保证生产出合格的产品，未通过验证，需填写不合格项表，整改后再予以验证（请参见第五节清洁验证实例附表）。
四、再验证
对已验证合格的生产工艺、设备、原材料等，如因素变动，有可能涉及产品质量时，应遵照变更控制规程进行，或进行再验证。重大变更时，如原料供应商改变，内包装材料的变更均需找出验证的对象、关键点，编写验证草案，进行再验证。
