医学研究杂志２０１７年６月 第４６卷第６期 ・论 善・ ＣＹＰ３Ａ５基因多态性与他克莫司血药 浓度的相关性分析 齐 林 刘永芳 刘金瑞 张 华 罗 登 摘要 目的 对ＣＹＰ３Ａ５基因多态性与他克莫司血药浓度的相关性进行分析，探讨其在临床肾移植患者个体化治疗中的 应用意义。方法 选择２０１４年３月～２０１６年５月间，笔者医院收治的获得明确诊断、符合条件接受同种异体。肾移植手术患者 １１５例作为研究对象，对受试者展开ＣＹＰ３Ａ５基因型检测，而后对不同基因型患者的他克莫司血药浓度／剂量比值、急性排斥反 应、不良反应的发生情况进行对比分析。结果 肾移植术后随访３个月，不同基因型者的他克莫司血药浓度／剂量比值差异有统 计学意义，表现为 ３／ ３基因型患者最高（Ｐ＜０．０５）；术后不良反应发生率比较发现， ３／ ３基因型患者的发生率高于其他基 因型（Ｐ＜０．０５）；不同基因型患者术后急性排斥反应发生率比较， １／ １型急性排斥反应发生率高于其他基因型（Ｐ＜０．０５）。 结论ＣＹＰ３Ａ５基因多态性会影响到应用他克莫司血药浓度／剂量比值，不同基因型的不良反应发生率不同，在今后的临床工作 中，应对其给予足够的重视。 关键词 他克莫司 血药浓度／剂量比值中图分类号 Ｒ４．９３ ＣＹＰ３Ａ５基因多态性 ＤＯＩ １０．１１９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—５４８Ｘ．２０１７．０６．０４２ 文献标识码 Ａ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ＣＹＰ３Ａ５ Ｇｅｎｅ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ａｎｄ Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ Ｂｌｏｏｄ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ． Ｑｉ ｌｉｎ，Ｌｉｕ Ｙｏｎｇｆａｎｇ，Ｌｉｕ Ｊｉｎｒｕｉ，ｅｔ ａ１．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＭｅｄｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｐｅｏｐｌｅ Ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆＺｈｅｎｇｚｈｏｕ，Ｈｅｎａｎ ４５００１６，Ｃｈｉｎａ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ＣＹＰ３ Ａ５ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ａｎｄ ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｗａｓ ａｎａｌｙｚｅｄ ｔｏ ｅｘｐｌｏｒｅ ｉｔｓ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｉｚｅｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｋｉｄｎｅｙ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ａ ｔｏｔａｌ ｏｆ １ １５ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｌ— ｌｏｇｅｎｅｉｃ ｒｅｎａｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｗｅｒｅ ｅｎｒｏｌｌｅｄ ｉｎ ｏｕｒ ｈｏｓｐｉｔａｌ ｆｒｏｍ Ｍａｒｃｈ ２０１４ ｔｏ Ｍａｙ ２０１６，ａｎｄ ｔｈｅ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｗｅｒｅ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｕｐ ｆｏｒ ＣＹＰ３Ａ５ ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ．Ａｎｄ ｔｈｅｎ ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｇｅｎｏｔｙｐｅ ｏｆ ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ／ｄｏｓｅ ｒａｔｉｏ，ａｃｕｔｅ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ，ｔｈｅ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｅ— ｔｉｏｎｓ ｗｅｒｅ ｃｏｍｐａｒｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ａｆｔｅｒ ３ ｍｏｎｔｈｓ ｆｏｌｌｏｗ—ｕｐ，ｗｅ ｆｏｕｎｄ ｔｈａｔ ｔｈｅｒｅ ｗｅｒｅ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｌａｓｍａ／ｄｏｓｅ ｒａｔｉｏ ｏｆ ｔａ— ｃｒｏｌｉｍｕｓ ｉｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ，ｗｈｉｃｈ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈｅ ｈｉｇｈｅｓｔ ３／ ３ ｇｅｎｏｔｙｐｅ（Ｐ＜０．０５）．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， ｔｈｅ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ３／｝３ ｇｅｎｏｔｙｐｅ ｗａｓ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ ｔｈａｔ ｏｆ ｏｔｈｅｒ ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ（Ｐ＜０．０５）．Ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｏｔｈｅｒ ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ，ｔｈｅ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ ｉｎ １／ １ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗａｓ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ ｔｈａｔ ｏｆ ｏｔｈｅｒｓ（尸＜０．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｔｈｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｏｆ ＣＹＰ３Ａ５ ｇｅｎｅ ｍａｙ ａｆ－ ｆｅｅｔ ｔｈｅ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ／ｄｏｓｅ ｒａｔｉｏ．Ｉｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ，ｔｈｅ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｗａｓ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ．Ｓｏ，ｗｅ ｓｈｏｕｌｄ ｂｅ ｇｉｖｅｎ ｅｎｏｕｇｈ ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｗｏｒｋ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ；Ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ／ｄｏｓｅ ｒａｔｉｏ；ＣＹＰ３Ａ５ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ 肾衰竭终末期有效的临床治疗途径是肾移植，虽 多态性（ｓｉｎｇｌｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，ＳＮＰ）引起，不 同的基因型与血药浓度具有密切相关性¨“Ｊ。由于 然该技术日臻完善，但移植排斥反应依然是器官及受 者存活质量中的关键问题之一。他克莫司（ｔａｃｒｏｌｉ— 单核苷酸多态性改变了个体对药物的代谢，这对于临 床个体化用药具有重要的意义。所以，评价ＣＹＰ３Ａ５ 基因多态性的临床价值，探讨其与他克莫司血药浓 度／剂量比个体差异的关系，有利于他克莫司的个体 化治疗。本研究出于对ＣＹＰ３Ａ５基因多态性与他克 Ｉｎｕｓ． ＦＫ５０６）因具有良好的免疫抑制效果及较弱的 肝肾毒性，已成为首选的肾移植术后基础免疫抑制 剂。但在临床实践中发现，不同患者对他克莫司的反 应性差异较大。有研究表明，他克莫司生物利用度显 著的个体差异主要是由于药物基因位点的单核苷酸 作者单位：４５００１６郑州市第七人民医院检验科（齐林），肾内科 （刘永芳、刘金瑞）；４４２００８ 十堰，湖北医药学院附属东风医院（张 华）；４３００６０武汉大学人民医院（罗登） 莫司血药浓度的相关性进行分析探讨的目的，对笔者 医院１１５例肾移植应用他克莫司的患者展开了基因 型检测，并对检测结果进行了统计分析。 资料与方法 通讯作者：齐林，电子信箱：ｑｌｎａｔｕｒｅ００９００３＠１６３．ｅｏｍ １．研究对象：选择２０１４年３月～２０１６年５月 ．１ ６１． ・论 善・ 间笔者医院收治的，获得明确诊断的，接受肾移植手 术治疗患者，共计选择１１５例作为研究对象，其中男 性７７例，女性３８例，患者年龄２１～６５岁，平均年龄 ３９．８±１ １．２岁，体重４３～６５ｋｇ，平均５８．７±１４．２ｋｇ。 所有患者均符合临床诊断标准，自愿接受临床治疗与 检查，并签署了知情同意书。 ２．实验方法：（１）研究对象均在肾移植术后接受 他克莫司＋麦考酚吗乙酯＋肾上腺皮质激素三联免 疫抑制方案治疗。他克莫司生成厂家为爱尔兰藤泽 药品有限公司，用药剂量为０．１５～０．３０ｍｇ／（ｋｇ・ｄ）， 每天给药２次，饭前１ ｈ或者是饭后２ｈ口服给药。对 受试者均展开他克莫司血药浓度及ＣＹＰ３Ａ５基因型 检测，而后对不同基因型患者的他克莫司血药浓度／ 剂量比值、急性排斥反应、不良反应的发生情况进行 对比分析。（２）他克莫司血药浓度测定：给药１２ｈ后 清晨空腹抽取静脉血２～３ｍｌ，ＥＤＴＡ抗凝，精确吸取 ２００￣１全血样本及２００￣１样本萃取液于１．５ｍｌ微型离 心管，立即涡旋混匀５～ｌＯｓ，３８５００ｒ／ｍｉｎ离心５ｍｉｎ， 倒上清至预处理样本转移管，再次涡旋混匀５～１０ｓ， 装入Ａｒｃｈｉｔｅｃｔ ｉ２０００化学发光免疫分析系统进行测 定。他克莫司血药浓度测定试剂盒由美国雅培公司 提供。（３）ＣＹＰ３Ａ５基因型检测：在ＡＢＩ Ｓｔｅｐｏｎｅｐｌｕｓ 实时荧光定量ＰＣＲ分析仪上进行，试剂盒购白天津 秀鹏生物技术开发有限公司。按操作说明书提取相 应的样本ＤＮＡ，用ＰＣＲ—ＳＳＰ技术进行基因扩增。 ＰＣＲ反应体系配制：取２５ ｌ的工作液置于ＰＣＲ管， 加入３ ｌ ＤＮＡ，混匀，离心数秒；在引物板中，每人份 （２孑Ｌ）每孔加入１０ ｌ上述混合液，再加入ｌ５～２Ｏ ｌ 石蜡油，封板膜封板。循环参数：９６℃２ｍｉｎ；９６￣（２２０ｓ， ６８℃６０ｓ，５个循环；９６℃２０ｓ，６５℃４５ｓ，７２℃３０ｓ，１０个 循环；９６℃２０ｓ，６３℃４５ｓ，７２ｏＣ ３０ｓ，１５个循环；７２℃ ２ｍｉｎ。用ＡＢＩ Ｓｔｅｐｏｎｅｐｌｕｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ２．２．２软件 在每阶段的循环末收集荧光信号，并进行溶解曲线分 析。结果判读：记录每个检测孔位Ｃｔ值及特征性熔 解曲线导数峰，若Ｃｔ＞２２或者Ｄ（１）／Ｄ（２）＞１．５，该 孔为阴性；若１０＜Ｃｔ≤２２或者Ｄ（１）／Ｄ（２）≤１．５， 该孑Ｌ为阳性。若１孔为阳性２孔为阴性，该位点判断 为 １／ １型；若１孑Ｌ ２孑Ｌ均为阳性，该位点判断为 １／ ３型；若１孔为阴性２孔为阳性，该位点判断 为：ｌ＝３／ ３型。 ３．统计学方法：所有数据均采用ＳＰＳＳ １９．０统计 软件进行处理，计量资料结果以均数±标准差（ ±ｓ） 表示，采用ｔ检验比较各不良反应组间的差异，非正 ・１ ６２・ 态分布的变量进行对数转换。计数资料采用例数 （百分率）［ｎ（％）］表示，进行 。检验，以Ｐ＜０．０５为 差异有统计学意义。 结 果 １．受试者ＣＹＰ３Ａ５基因分布：本组受试者，经基 因检测发现，ＣＹＰ３Ａ５ １／ １型者１８例，ＣＹＰ３Ａ５ １／ ３型者３５例，ＣＹＰ３Ａ５ ３／ ３型者６２例。 ２．不同基因型受试者术后血药浓度／剂量比值变 化：肾移植术后，随访３个月，不同基因型者的他克莫 司血药浓度／剂量比值差异有统计学意义，表现为 ３／；ｌ：３基因型患者最高（Ｐ＜０．０５，表１）。 表１ 不同基因型受试者术后血药浓度／剂量比值 变化情况统计（ ±ｓ） 与｝３／ ３基因型比较， Ｐ＜０．０５ ３．不同基因型受者术后不良反应发生率比较：术 后不良反应发生率比较发现， ３／ ３基因型患者的 发生率高于其他基因型（Ｐ＜０．０５）；不同基因型患者 术后急性排斥反应发生率比较， １／ １型急性排斥 反应发生率明显高于 １／ ３型和 ３／ ３型（Ｐ＜ ０．０５，表２）。 表２不同基因型受者术后不良反应发生率比较［ｎ（％）］ 不良反应 而 与｝３／｝３基因型比较， Ｐ＜０．０５；与 １／十１基因型比较， ｜Ｐ＜ 讨 论 人们对临床个体化用药的认识随着医学的进步 正逐步深入，人类基因组学的发展为此提供了一个崭 新的途径，即通过检测患者的基因型，使临床用药个 体化，既能保证疗效，又能避免不良反应的发生和医 疗资源的浪费。已有研究表明，ＣＹＰ３Ａ５基因多态性 对肾移植受者他克莫司血药浓度就有显著影响 。 检测ＣＹＰ３Ａ５基因分型对肾移植术后优化免疫抑制 医学研究杂志２０１７年６月 第４６卷第６期 方案、预防排斥反应与减少肾毒性及感染等不良反应 都具有重要意义 。ＣＹＰ３Ａ是ＣＹＰ超家族中的一种 酶，在肝脏和肠道中高度表达，ＣＹＰ３Ａ５是该酶的重 要亚型。近年研究显示，改变ＣＹＰ３Ａ５的活性即可改 变以其为底物的药代动力学［８ ３。Ｕｔｅｃｈｔ等 在肾移 植患者中发现，达到相同的他克莫司血药浓度，基因 型为ＣＹＰ３Ａ５￥１／ １或ＣＹＰ３Ａ５：ｌ：１／ ３的患者比 基因型为ＣＹＰ３Ａ５￥３／ ３的患者需要更大的每日剂 量，即携带ＣＹＰ３Ａ５ １的患者较ＣＹＰ３Ａ５￥３患者有 更高的他克莫司清除率。ｗｕ等¨ 和Ｐｒｏｖｅｎｚａｎｉ 等¨ 研究表明，ＣＹＰ３Ａ５％１／￥１和 １／ ３型肾移 植受者由于浓度／剂量（Ｃ／Ｄ）比值较低，需要更大的 剂量以达到治疗浓度，而ＣＹＰ３Ａ５ ３／ ３型肾移植 受者需要相对较小的剂量，以免出现过度免疫抑制及 不良反应。 本研究对１１５例肾移植患者展开ＣＹＰ３Ａ５基因 型和他克莫司血药浓度检测显示，不同基因型患者的 他克莫司血药浓度／剂量比值差异有统计学意义 （Ｐ＜０．０５），表现为 ３／ ３基因型患者最高；术后不 良反应发生率比较发现， ３／ ３基因型患者的发生 率高于其他基因型；不同基因型患者术后急性排斥反 应发生率比较， １／ １型急性排斥反应发生率明显 高于％１／ ３型和 ３／ ３型。这一结果与相关文献 报道结果相似 。由此表明，ＣＹＰ３Ａ５基因多态 性会影响到应用他克莫司血药Ｃ／Ｄ值，不同基因型 的不良反应发生率差异有统计学意义，在今后的临床 工作中，应对其给予足够的重视。依据ＣＹＰ３Ａ５基因 多态性，在他克莫司给药时给予不同的起始剂量，使 其尽快达到术后治疗的目标浓度，不仅能够有效降低 移植急性排斥反应及不良反应的发生率，提高移植肾 的临床药效及人肾短期和长期存活率，也将为肾移植 术后个体化治疗奠定遗传学基础，对合理选用免疫抑 制剂具有重要的指导意义。 基因多态性的检测不影响患者的治疗，而且一次 分型终生受益，但药物代谢的影响因素是复杂的。除 了基因多态外，可能还会受到其他因素的影响，包括 环境以及基因间的协同叠加作用。所以笔者推测，他 克莫司的代谢除受ＣＹＰ３Ａ５基因的外，可能还受 其他基因的影响。本研究由于样本数目偏少，单用化 学发光法进行药物浓度的测定可能也具有一定的局 限性。基于上述问题，笔者将在今后的研究中扩大样 本量，并克服方法学上的局限性，在此基础上笔者还 ・ｉ仑 善・ 将选取更多的相关基因位点来探索它们之间的相互 作用。同时笔者还将构建单倍型并分析其对蛋白表 达的影响，从功能上进一步探索ＣＹＰ３Ａ５基因多态与 他克莫司血药浓度的关联性，为肾移植术后排斥反应 的预防和治疗提供更多的实验数据及新的线索和途 径。 参考文献 １ ＭａｃＰｈｅｅ ＩＡＭ，Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋｓ Ｓ，Ｔａｉ Ｔ．Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃ一 ｐ０ｌｙｍｏ ｐｈｉｓｍｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０３Ａ５ａｎｄ Ｐ—ｇｌｙｅｏｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｒｒｅｌａｔｅ ｗｉｔｈ ｄｏｓｅ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ［Ｊ］． Ｔｒａｎ Ｐｌａｎｔａｔｉ０ｎ，２００２，７４（１ １）：１４８６—１４８９ ２ Ｄｕｒａｎｄ Ｐ，Ｄｅｂｒａｙ Ｄ，Ｋｏｌａｃｉ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ ｄｏｓｅ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ ｉｎ ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ｌｉｖｅｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ：ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ＣＹＰ３Ａ５ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒ— ｐｈｉｓｍ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ，２０１３，１４（９）：１０１７—１０２５ ３ Ｃｈｏ ＪＨ，Ｙｏｏｎ ＹＤ，Ｐａｒｋ ＪＹ，ｅｔ ａ１．Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ ３Ａ ａｎｄ ＡＴＰ～ｂｉｎｄｉｎｇ ｃａｓｓｅｔｔｅ ｓｕｂｆａｍｉｌｙ Ｂ ｍｅｍｂｅｒ １ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｏｎ ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ ｄｏｓｅ—ａｄｊｕｓｔｅｄ ｔｒｏｕｇｈ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓａｍｏｎｇ Ｋｏｒｅａｎ ｒｅｎａｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｐｒｏｃ，２０１２，４４（１）：１０９—１１４ ４ Ｇｉｊｓｅｎ Ｖ，Ｍｉｔａｌ Ｓ，ｖａｎ Ｓｃｈａｉｋ ＲＨ，ｅｔ ａ１．Ａｇｅ ａｎｄ ＣＹＰ３Ａ５ ｇｅｎｏｔｙｐｅ ａｆｆｅｃｔ ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ ｄｏｓｉｎｇ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ａｆｔｅｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｉｎ ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ｈｅａｒｔ ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｌｕｎｇ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２０１１，３０（１２）：１３５２—１３５９ ５ 庞新路，丰贵文，尚文俊，等．基于ＣＹＰ３Ａ５多态性的肾移植他克 莫司个体化用药［Ｊ］．现代泌尿外科杂志，２０１４，５（１９）：２９４—２９６ ６ 冯时．细胞色素Ｐ４５０ ３Ａ５基因分型对肾移植受者他克莫司剂量 的影响［Ｊ］．中华器官移植杂志，２０１４，３５（１）：２５—２８ ７ 林玲，宋文利，沈中阳，等．肾移植受者ＣＹＰ３Ａ５ ３和ＣＹＰ３Ａ４｝ １８Ｂ对他克莫司药动学的影响［Ｊ］．中华器官移植杂志，２０１２，３３ （４）：２２０～２２４ ８ Ｓｕｈ ＪＭ，Ｋｏｏ ＢＫ，Ｚｈａｎｇ ＳＹ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ａｔｈｅｒｏｔｈｒ—ｏｍｂｏｔ— ｉｃ ｅｖｅｎｔｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ ３Ａ５ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｐａ ｔｉｅｎｔｓｔａｋｉｎｇ ｃｌｏｐｉｏｇｒｅｌ［Ｊ］．ＣＭＡＪ，２００６，１７４（１２）：１７１５—１７２２ ９ Ｕｔｅｃｈｔ ＫＮ，Ｈｉｌｅｓ ＪＪ，Ｋｏｌｅｓａｒ Ｊ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｇｅｎｅｔｉｃ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｏｎ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｃａｌｃｉｎｅｕｆｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｈｅａｈｈ Ｓｙｓｔ Ｐｈａｒｍ，２００６，６３（２３）：２３４０—２３４８ １０ Ｗｕ Ｐ，Ｎｉ Ｘ，Ｗａｎｇ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｉｎ ＣＹＰ３Ａ５￥３ ａｎｄ ＭＤＲ１，ａｎｄ ｈａｐｌｏｔｙｐｅ ｍｏｄｕｌａｔｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｐｌａｓｍａ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｔａｃｒｏｌｉ— ｍｕｓ ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｒｅｎａｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ａｎｎ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２０１１， １６（１）：５４—６０ １ １ Ｐｒｏｖｅｎｚａｎｉ Ａ，Ｎｏｔａｒｂａｒｔｏｌｏ Ｍ，Ｌａｂｂｏｚｚｅｔｔａ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ＣＹＰ３Ａ５ ａｎｄ ＡＢＣＢ１ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｆａｃｔｏｒｓ ｏｎ ｔａｃｒｏｌｉ－ ｍｕｓ ｄｏｓｉｎｇ ｉｎ Ｃａｕｃａｓｉａｎ ｌｉｖｅｒ ａｎｄ ｋｉｄｎｅｙ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｍｅｄ，２０１Ｉ，２８（６）：１０９３—１１０２ ｌ２ Ｌｉ Ｘ，Ｍｅｎｇ Ｄ，Ｌｏｎｇ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＣＹＰ３Ａ５ ｇｅｎｅｔｉｃ ｐｏｌｙｍｏｒ— ｐｈｉｓｍ ｏｎ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｆｉｆｃａｃｙ ｏｆ ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｋｉｄ－ ｎｅｙ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊ Ｔｉｓｓ Ｅｎｇ Ｒｅｓ，２０１２，１６（１８）： ３２５５—３２５８ （收稿日期：２０１６—１０—２８） （修回１３期：２０１６—１１—０４） ・１６３・
